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行研干货!非小细胞肺癌靶向药物之EGFR TKIs及ALK TKIs

  肺癌是我国死亡率和发病率均排名第一的恶性肿瘤疾病,根据国家癌症中心2015年的统计数据,我国每年新发肺癌病例约为70万。据商业情报供应商GBIResearch称,全球非小细胞肺癌治疗市场规模将从2014年的69亿美元增长到2021年的109亿美元。而中国抗肺癌药物市场规模早已超过200亿元。

  肺癌主要分为非小细胞癌和小细胞癌两大类型,其中,非小细胞癌(NSCLC)占85%以上。随着分子生物学的发展,多种基因突变与表达异常等分子机制被证实与NSCLC的发病、耐药相关。目前,多种分子靶向治疗药物已投入临床使用或正在进行临床试验。狭义上讲,肺癌的靶向治疗就是在细胞分子水平上,针对这些驱动基因开发靶向药物,定点抑制致癌分子,灭杀肿瘤细胞。近十年来,分子靶向治疗在具有驱动基因的晚期非小细胞肺癌患者中取得显著疗效,其中,最具代表性的是针对表皮生长因子受体(EGFR)和ALK基因重排的靶向治疗。

  本文将主要探讨国内外已上市及在研的靶向EGFR基因突变、ALK基因重排的分子靶向药情况,欢迎指正。

  作者微信ID:Derek_Quan_Fu

  《非小细胞肺癌靶向药物之EGFRTKIs及ALKTKIs》

  目录

  一、行业概述

  1、NSCLC分子靶向治疗靶点

  2、主要酪氨酸激酶抑制剂靶点

  (1)EGFR突变

  (2)ALK重排

  3、其他潜在的靶点

  (1)ROS1融合突变

  (2)KRAS突变

  (3)PIK3CA/AKT/mTOR通路突变

  (4)BRAF突变

  (5)HER2突变

  (6)NTRK1和NRG1重排

  二、EGFR-TKIs药物

  1、第一代EGFR-TKIs

  2、第二代EGFR-TKI

  3、第三代EGFR-TKIs

  (1)国外情况

  (2)国内情况

  4、EGFR-TKIs治疗NSCLC脑膜转移

  三、ALK-TKIs药物

  1、ALK靶点情况

  2、现有药物

  (1)药物详细介绍

  (2)临床设计及数据

  (3)耐药突变

  (4)药物数据对比

  四、小结

  一、行业概述

  1、NSCLC靶向治疗靶点

  2016年,Oncotarget杂志发表的关于1770位中国非小细胞肺癌患者大规模基因检测结果显示约69%的NSCLC患者携带驱动基因突变。其中约58%的NSCLC患者可接受已上市药物的靶向治疗并从中获益。

  肺腺癌(lungadenocarcinoma)是肺癌的一种,属于非小细胞癌,占NSCLC的50%以上。下图统计了肺腺癌相关的异常基因及其在肺腺癌中的发生率。目前靶向EGFR和ALK基因的分子靶向药物可以治疗约25%肺腺癌患者,仍有大量肺腺癌患者携带的基因突变无法通过分子靶向药物治疗,包括KRAS突变以及未知突变。

  2、酪氨酸激酶抑制剂靶点

  最早被FDA批准的治疗肺腺癌的靶向药物靶点为EGFR的酪氨酸激酶区突变者与ALK重排者。两种药物通常被称为酪氨酸激酶抑制剂(以下简称TKI)。其靶点情况具体如下:

  (1)EGFR突变

  EGFR突变是NSCLC最常见的驱动基因,大约20%的肺腺癌患者发生EGFR突变,约10%的高加索NSCLC患者和30-40%的东亚NSCLC患者存在EGFR突变,EGFR突变在不吸烟肺腺癌患者中发生率较高。多数突变发生在EGFR激酶区的18-21号外显子(表1)。

  最常见的两种EGFR突变为19号外显子缺失(编码E746-A750的15个碱基对缺失)和21号外显子的突变L858R,在TKI敏感的腺癌中,占约90%。其它对TKI敏感的突变有21号外显子L816Q,18号外显子G719X。20号外显子T790M突变与TKI原发、继发耐药有关,此外,TKI原发耐药与KRAS突变和ALK基因重排相关,继发耐药与组织学转化(NSCLC转化为SCLC、EMT)有关。另一个耐药机制是MET扩增,通过ERBB3信号导致了PIK3CA/AKT通路激活,出现在大约1%-2%的肺腺癌患者中,为5%-20%的TKI耐药负责。肿瘤中的其它基因相互作用,比如EGFR信号通路的下游基因的突变,HER2扩增,也导致TKI耐药。

  (2)ALK重排

  EML4-ALK融合基因发生于接近5%的肺腺癌患者中,导致被EML4编码的蛋白的N端和被ALK编码的受体酪氨酸激酶的跨膜信号部分融合。ALK的激活导致细胞增殖、存活、迁移和细胞骨架重组的改变。EML4-ALK融合的患者有一些特殊的临床和病理特点,比如年龄较年轻,从不吸烟,进展期,低分化,固体和筛型组织,带有粘液和印戒细胞样特点等。

  3、其他潜在的靶点

  (1)ROS1融合突变

  在约1%~2%的NSCLC中可检测到ROS1重排,导致了通路的连续激活。ROS1是胰岛素受体家族的一种受体酪氨酸激酶。重排通常表现为CD74和SLC34A2,这个重排在腺癌中的发生率为1%,克唑替尼被认为在携带ROS-1融合基因的肿瘤中具有活性。ALK和ROS1的激酶活性区域有70%的相似性,因此ALK的抑制剂很多是可以用于ROS1的治疗的。

  (2)KRAS突变

  KRAS突变存在于15%~20%的NSCLC,存在于大约25%的肺腺癌中。KRAS是RASGTP酶家族的成员之一,可以通过Ras/Raf信号通路促进细胞的生长分化。该突变与吸烟史有明显的相关性。突变的KRAS与GTP的高亲和性限制了直接抑制KRAS的药物的研发和应用,暂时没有特异性的治疗药物。

  (3)PIK3CA/AKT/mTOR通路突变

  该通路突变包括PIK3CA、AKT、PTEN突变,这些突变出现在腺癌和鳞癌中,PIK3CA突变是致癌的,在这个群组中最常见,并可与腺癌的其它突变共存。PIK3CA/AKT/mTOR通路突变增加了mTOR抑制剂依维莫司的敏感性。然而,早期临床试验显示靶向这个通路的药物仅有部分反应。

  (4)BRAF突变

  BRAF属于MAPK信号通路的丝氨酸苏氨酸蛋白激酶家族,约1%~3%的NSCLC存在BRAF突变。在肺癌中,研究者检测到了BRAF的多种突变位点,如V600E(50%)、G469A(40%)、D594G(11%)。

  (5)HER2突变

  约2%~4%的NSCLC患者存在HER2突变,多数患者具有不吸烟腺癌的临床特征,最常见的突变类型是发生于20外显子的插入突变A775_G776insYVMA,而在EGFR/KRAS/ALK均阴性的NSCLC穿刺标本中,HER2突变的发生率为6%。

  (6)NTRK1和NRG1重排

  近来,两个新的改变被发现:NTRK1和NRG1重排。NTRK1是编码高亲和性神经生长因子(TRKA蛋白)的基因。研究发现,NTRK1融合基因存在于3%的没有其它突变的腺癌患者中,而NRG1重排似乎主要存在于侵袭性腺癌。两个突变可能成为特异性的药物靶点。

  在所有NSCLC分子靶向治疗靶点中,EGFR和ALK变异仍然是主要的两个类型,本文主要针对EGFR-TKIs和ALK-TKIs进行详细分析。

  二、EGFR-TKIs药物

  EGFR是HER/ErbB家族重要成员,它广泛分布于人体各类组织的细胞膜上,其结构分为胞外区、跨膜区及胞内区。

  当EGFR受体受到相应配体的作用后,可诱导受体形成同型或者异型二聚体,引起胞外结构发生构象变化,进而激活胞内区酪氨酸激酶,使其残基磷酸化,进一步激活下游信号通路,如MARK通路及PI3K通路等,最终导致肿瘤发生一系列生物学行为,如肿瘤的发生发展、增殖、侵袭及转移等。

  EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine-kinase-inhibitor,TKI)是一种小分子EGFR抑制剂,它们通过内源性配体竞争性结合EGFR,抑制酪氨酸激酶的活化,进而阻断EGFR信号通路,最终产生抑制肿瘤细胞的增殖、转移并促进肿瘤细胞发生凋亡等一系列生物学效应。

  EGFR激酶区活化突变是EGFR-TKI的最重要的疗效预测因子,EGFR突变主要发生在18~21号外显子,其中19号外显子的缺失突变和21号外显子的L858R点突变是最常见的EGFR突变亚型,占所有突变类型的90%,称为EGFR基因的敏感突变。

  第一个上市的EGFR-TKI是吉非替尼。一项比较吉非替尼和含铂双药方案在肺腺癌中疗效的Ⅲ期临床随机对照临床试验叫做IPASS研究,该研究开启了EGFR-TKI的肺癌精准医学时代,堪称肺癌靶向治疗的里程碑。自那以来,EGFR-TKI发展到了三代(表2)。

  表2第一、二、三代EGFR-TKIs药物

  1、第一代EGFR-TKIs

  IPASS研究首次证明EGFR突变状态是肺癌患者对吉非替尼疗效的强预测因子,奠定了肺癌分子靶向治疗的基石。

  随后,多项大型Ⅲ期随机对照临床研究如First-SIGNAL、WJT0G3405、NEJ002、OPTIMAL、ENSURE和EURTAC相继证实,存在EGFR突变的肺癌患者接受EGFR-TKIs疗效显著优于传统化疗,一线治疗的中位PFS可达9~13个月,客观缓解率(objectiveresponserate,ORR)为60%~85%,且不良反应及生活质量要显著优于化疗(表3)。

  因此,一代EGFR-TKI已成为伴EGFR基因敏感突变阳性晚期非小细胞肺癌的标准一线治疗。

  目前,国内的一代EGFR-TKI主要包括吉非替尼、厄洛替尼以及埃克替尼。吉非替尼于2005年中国上市,随即厄洛替尼、埃克替尼分别于2007年、2011年在中国上市。

  总而言之,一代EGFR-TKI冶疗初期的EGFR基因突变阳性患者,ORR及PFS均显著优于标准化疗。而关于一代EGFR-TKI的研究均提示,三种靶向药物的疗效相似,但吉非替尼皮疹的发生率较低。

  2、第二代EGFR-TKI

  阿法替尼是第二代的靶向治疗药物,是针对ErbB家族的不可逆性阻滞剂,其可以选择且有效地阻滞ErbB家族受体(如EGFR,HER2,HER4)的信号传导以及ErbB的磷酸转移。与可逆性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(如吉非替尼和厄洛替尼)不同,二代EGFR-TKI能与ErbB受体网络形成共价结合,不可逆的、完全中断信号传导,从而带来持续且广谱的抗有丝分裂活性。

  虽然在一代EGFR-TKI中,EGFR基因突变阳性患者可从中获得约10个月的中位缓解时间,但其获得性耐药问题仍有待解决,其最重要的分子机制是发生在EGFR基因20号外显子发生T790M二次突变。

  而阿法替尼与ErbB家族受体不可逆结合的特性理论上会在一定程度上克服由T790M突变导致的获得性耐药。除了阿法替尼外,达克替尼(Dacomitinib)也是第二代EGFR-TKI中的另一代表性药物。

  第二代EGFR-TKI再次验证了EGFR-TKI相比标准化疗的优势,同时细化了EGFR基因突变不同类型间的疗效差异,药物疗效似乎比一代药物更优。虽然在体外对突变患者有活性,但临床未能克服突变产生耐药性,毒副反应更加令人堪忧,因此,第二代的靶向药临床运用并不广泛。

  3、第三代EGFR-TKIs

  尽管一代、二代分子靶向药物都获得显著延长的中位缓解时间,但绝大部分患者最终会产生耐药,其中出现T790M二次突变占了所有耐药机制的50%~60%。

  第三代EGFR-TKI是一种高度选择性、有效对抗EGFR-TKI获得性T790M耐药的新一代靶向治疗药物,AZD9291(Osimertinib)、HM6171(Olmutinib)等三代靶向药物横空出世,为克服TKI获得性耐药开启了全新的篇章。目前,除已经上市的两款三代EGFR-TKI药物外,国内外有大量三代药正处于开发之中。

  (1)国外情况

  AZD9291于2015年11月中旬获美国FDA的加速批准用于T790M突变阳性转移性NSCLC的治疗,随后欧盟也加速批准了此项适应证,这些进展主要是基于2个Ⅱ期研究(AURA拓展研究及AURA2研究)以及AURAⅠ期拓展研究的积极数据。同样,AZD9291—线治疗EGFR突变阳性NSCLC显示出令人鼓舞的临床活性和良好的安全性。从目前的临床研究数据看来,三代靶向药物对一代TKI进展且伴T790M突变阳性患者的疗效显著,其中AZD9291是目前唯一获FDA批准上市的三代药物(表4)。

  表4国外第三代EGFR抑制剂研发情况