中文 · EN
最新动态
【凯泰行研】肠道微生物药物研究及投资建议

 

凯泰资本行业研究报告

——肠道微生物药物研究及投资建议

 

 

作者:医药与生物技术投资团队

 

 

【前言】

2020年8月10日,美国Seres Therapeutics宣布其肠道微生物疗法SER-109治疗艰难梭菌感染的三期临床最新数据:该疗法可降低复发风险73%,降低整体复发率30.2%,SER-109有望成为首个FDA批准的first-in-class微生物组疗法。该积极临床数据的公布让肠道微生物行业再次吸引了诸多的目光。人体的肠道微生物具有数量巨大、种类丰富、人群差异性大等特点,近年来大量研究指出肠道微生物与人的免疫、代谢、精神相关疾病息息相关,同时临床上也发现了菌群丰度对癌症药物疗效有显著的影响。整个肠道微生物行业正处于蓬勃成长的时期,我们预计国内肠道微生物行业将进入发展的“快车道”。

投资投未来,未来充满不确定性,唯有通过深入的行业研究及比较分析,从证伪的角度构建多元投资研究模型和决策模型,才能看到目光之外的机会,在不确定性中寻找相对确定的趋势,避免精确的错误。行业研究的最终目的在于为凯泰资本的投资业务赋能,希望通过分享我们的初步研究,与投资同仁多多交流,与创业者连接、为创业者赋能。

《肠道微生物药物研究及投资建议》由凯泰资本生命科学与大健康投资团队常楠楠博士、王昱开先生撰写,欢迎大家指正与交流。

 

 

投资建议

 

1、关注肠道微生物行业的强证据,关注更多适应症的临床实证。

2、肠道微生物医药公司需具备完善的菌种分离培养平台以及菌种功能评价平台,满足高通量筛选特定菌株的需求。

3、投资标的需具备强的临床转化能力以及和大药企合作的能力,通过发展肠道微生物在代谢、肿瘤免疫的应用来提升自身公司价值。

4、肿瘤免疫联用将是行业短期内一个价值增长点,国内企业在此领域有机会弯道超车。

 

 

行业研究报告

 

 

 

1、肠道微生物概述

微生物泛指个体无法用肉眼观察的微小生物,包含了细菌、真菌、病毒等等。人体是由自身细胞及共生的数量庞大的微生物所组成的复杂共生生命体。人体肠道微生物数量大、种类多,相较成人的体细胞的数目37万亿,成人肠道微生物的数目预估在100万亿。肠道微生物包含的基因数目约是人体自身的150倍,故肠道微生物有人体的“第二基因组”之称[1]。

 

鉴于肠道微生物在人体中潜在发挥的巨大作用,肠道微生物成为了近年来生物学研究中的热点。本文将从肠道微生物对人体的潜在功能、应用价值以及国内外相关公司的情况来介绍肠道微生物行业现状。

 

 

2、肠道微生物对人体的潜在功能

(1)肠道微生物疗法潜在适应症

人群中基因组有99.9%的部分是完全相同的,而人与人之间的肠道微生物群却有90%是完全不同的[2]。肠道微生物组中已经识别的微生物种类超过1500种,同时肠道微生物的种类、丰度在人群中差异显著,显著地受到人的基因、饮食、疾病、身体锻炼乃至地理位置、分娩方式的影响。有研究对1200种已上市药物进行体外筛选发现,包括抗生素、精神类药物、非甾体抗炎等药物在内,一半的抗感染药物与四分之一的靶向药物会强烈地影响体内肠道微生物丰度[3]。

 

人们最早认为肠道微生物的功效仅限于控制肠道中病原体的数目,随着更多深入的研究,人们发现肠道微生物在帮助人体消化、生产基本代谢物和促进免疫系统有重大的作用,例如肠道微生物提供了人体所需的大部分维生素K,也帮助人消化食物中的膳食纤维。同时,患有肥胖、糖尿病、高血压、精神分裂症、类风湿关节炎等病人的肠道微生物与健康人群存在显著差异[4][5](图一)。

 

 

图一:肠道微生物与人体关联的疾病[4]

 

 

 

(2)肠道微生物疗法学术研究热点

在临床治疗上,肠道微生物的作用也备受关注。肠道微生物已被证实会显著影响癌症患者和小鼠模型的 PD-1/L1抑制剂的疗效。

 

2018年发布在Science杂志的一篇研究显示,对 249 名患肺癌、肾癌、尿路上皮癌的采用 PD-1/L1疗法的患者分析,在接受广谱抗生素ATB(氨苄青霉素 + 粘杆菌素 + 链霉素)的患者平均总生存期为 8.3月,远低于非ATB 组的 15.3 个月。同时发现在对 PD-1 疗法响应的患者(responder)中粘膜嗜热链球菌富集。在后续小鼠的实验中,将对免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitor, ICI)响应患者的粪菌移植给无菌小鼠,可以改善 PD-1/L1对小鼠肿瘤的抑制作用。将对 ICI 不响应患者(Non-responder)的粪便移植给无菌小鼠,再口服粘膜嗜热链球菌,也能恢复对 PD-1抑制剂的响应[6]。

 

图二:肠道菌群对PD-1/L1疗法的影响[6]

 

 

2018 年另一篇Science上的研究也展现了相似的结果。对 112 名接受PD-1/L1疗法的黑色素瘤患者分析,发现响应者和无响应者中肠道菌群也存在差异。例如柔嫩梭菌丰度最高的组,平均无进展生存期为PFS 达393天,远高于响应者的PFS的232天。后续对无菌小鼠进行响应者的粪菌移植,也增强了小鼠的系统免疫和抗肿瘤免疫[7]。

 

这里我们整理了肠道微生物联合肿瘤免疫的热点实验室以及其行业合作的动态:

 

表一:肠道微生物与肿瘤免疫治疗

 

 

 

 

3、肠道微生物的应用价值

肠道微生物在保健领域早已有广泛的应用,在上个世纪我国已经上市了多款益生菌、益生元、合生元保健品。其中,益生菌是指对健康有益的菌种,益生元为能够选择性地促进体内有益菌的代谢和增殖的有机物质,合生元为益生菌和益生元的组合制剂。而随着越来越多的证据的公开,肠道微生物的药用价值开始备受关注。

 

基于肠道微生物对人体具有潜在的治疗作用,以及生产周期短,安全性较高,来源丰富,适应症广泛的优势,肠道微生物具有巨大的医药应用价值[4]。肠道微生物药物主要分为三类:粪菌移植(Fecal Microbiota Transplant, FMT),活体生物药(Live Biotherapeutic Product, LBP)以及小分子微生态调节剂(Small Molecule Microbiome Modulator, SMMM)。值得注意的是,目前该领域尚无上市药物。

 

表二:肠道微生物在治疗的应用

 

 

 

(1)FMT疗法

粪菌移植FMT是将指健康人粪便中的功能菌群,移植到患者胃肠道内,重建新的肠道菌群,实现治愈疾病的疗法。目前粪便菌群移植主要适应症是复发性艰难杆菌感染和溃疡性结肠炎(UC)。根据报道显示,FMT在治疗艰难梭菌感染中具有疗效显著且复发率低的优势,治疗溃疡性结肠炎的治愈率能达到30%(n=133)[8]。已有超过200个FMT注册在案的随机对照试验,已公布的结果表明FMT或能改善肝性脑病、肠易激综合征和功能性肠病、代谢综合征、造血干细胞移植、自闭症等等[9]。

 

但是FMT疗法仍面临若干问题,例如FMT的供体与受体的个体差异大,没有通用的“超级粪便”供体。而且FMT的治疗方案、供体选择、粪便样本准备以及移植方式也尚未标准化[10][11]。这里我们整理了FMT对溃疡性结肠炎UC的疗效对比(见表三)。但因入组标准不尽相同,FMT疗效难以与现有疗法进行直接比较。

 

表三:FMT疗法于溃疡性结肠炎适应症的临床疗效

 

 

(2)LBP疗法

活体生物药LBP是指限定菌种范围的对人体有益的菌种或菌群制成,能起到预防、治疗、治愈某种疾病的药物,也称为“二代益生菌(Next-generation probiotics)”。LBP 目前的主要适应症为难治复发性艰难杆菌感染(CDI)和炎症性肠病(IBD)。LBP疗法可以不依赖供体,有利于产业规模化生产以及产品的标准化。

 

(3)SMMM疗法

小分子微生态调节剂SMMM是指能选择性地促进宿主肠道内的有益细菌生长繁殖的物质,通过促进有益菌的繁殖,抑制有害细菌的生长,达到调整肠道菌群,促进机体健康的目的。该领域的代表公司为Second Genome和Enterome。

 

(4)各疗法总结

对这三种药物的理解上,粪菌移植FMT可以看为第一代药物,经过筛选后利用粪便中的菌群用于治疗,已经证实疗效,但是在安全性和制备上仍有很多争议。活体生物药LBP相当于第二代药物,筛选有益于人体的核心菌种/菌群进行治疗。小分子微生态调节剂 SMMM 相当于第三代药物,采用起核心作用的分子进行调节肠道生态环境的作用。

 

行业尚处于早期,国外公司基本上以研发FMT、LBP药物为主。目前进度较快的产品多为FMT药物,已有多款取得了积极的临床结果。鉴于安全性、制备难易程度、稳定性等因素考虑,LBP有望成为未来研发的主流。

 

 

4、国内外肠道微生物代表公司

(1)概况

目前国外肠道微生物主要集中在美国和英国。参与该领域的有包括7家上市公司在内的超过40家公司。本文整理了近期较活跃有投融资情况以及产品管线靠前的15 家公司。当前临床试验靠前的公司为Seres Therapeutics、Rebiotix的用于治疗艰难梭菌感染的药物均处于临床三期的进度,Finch的CP101也完成了临床二期。大部分公司的产品的适应症也是聚焦在粪菌移植证明有一定疗效的适应症,包括艰难梭菌感染和炎症性肠病。

 

(2)行业临床动态进展

已有几家公司在开发其他适应症的路上受到阻碍,例如Ritter Pharma的 RP-G28 用于治疗乳糖不耐症,2019 年的临床三期结果显示和对照组无差异,大热的Synlogic在2019年5月和2019年9月分别在高血氨症和苯丙酮尿症两个适应症的临床失败。

 

走在前列的Seres的 SER-109的临床二期结果显示与对照组无显著差异,官方分析原因是入组病人检测方法存在误差,入组患者并非目标患者。但基于对 CDI 疗法的迫切需求,FDA同意继续其三期试验[12]。2020年8月10日,Seres宣布完成SER-109的ECOSPOR III临床, 3期临床入组182例艰难梭菌感染复发患者,临床设计如下:1:1随机分组、安慰剂对照,在标准护理抗生素治疗后,SER-109连续口服三天。此次公开的临床三期数据,SER-109显著降低了CDI复发率,8周的复发率为11.1%(对照组为 41.3%),复发风险降低73%,达到了主要终点,有望成为第一款获批的肠道微生物疗法。

 

另一家头部企业Finch于2020年6月19日公布其CP101在206例患者临床二期试验(PRISM3)中达到了主要疗效终点:接受CP101单次给药的复发性CDI患者中74.5%在第8周达到了持续的临床治愈,与对照组患者的61.5%相比,改善具有统计学意义(p<0.05)。

 

(3)国外公司梳理

目前国外肠道微生物行业的竞争格局在于大公司争取CDI和IBD适应症的FMT、LBP 药物首发,小公司尝试更多适应症,拓宽肠道微生物的应用范围。

 

鉴于FDA 肠道菌群疗法的监管政策尚不明确以及FMT疗法依赖粪便供体、公众接受程度低等原因,FMT的未来的开发与产业化将存在一定的阻碍。微生态调节剂 SMMM 目前尚未有能证实效果的临床试验结果。

 

 

表四:肠道微生物行业国外代表公司梳理

 

 

(4)国内公司情况介绍

与国外不同,国内肠道微生物产业在 2018年以前聚焦于检测,近期以未知君、知易生物、奕景生物、科拓生物、慕恩生物等为代表肠道微生物的公司逐渐崭露头角,多处于临床前研究者发起的临床试验阶段(IIT)。国内益生菌行业的上市公司科拓生物在微生物领域具备多年产业化背景,有较多的菌株资源积累,在治疗领域可发挥产业优势实现高效的临床转化。公开资料显示,当前奕景生物已在美国申报了两个微生物治疗相关的一期临床试验,知易生物SK08为国内首个进入临床的肠道微生物药物(适应症为IBS和UC)。

 

 

(5)国内外行业比较分析

在肠道微生物行业,国外以美国主导,欧洲其次,包括7 家上市企业在内的超过 40家公司,尚无上市的肠道微生物制品(包括 FMT,LBP,SMMM)。国外企业聚焦在治疗的领域,且拥挤在CDI和IBD适应症赛道上。各公司都有一定数量的其他适应症(例如NASH、肥胖、糖尿病等)的管线,但是临床阶段都相对早期。

 

国内微生物行业在早期聚焦都是做肠道微生物检测,近几年才出现了从事微生物疗法的公司。这样格局的产生原因是布局治疗会面对更大的政策不确定风险,同时国内对治疗的资金支持的力度也远远低于美国。国内检测现在已经陷入了科研、临床的实证供应不足的窘境,在肠道微生物的治疗价值、作用机制未明确前,检测的需求随着国外对肠道微生物治疗临床进度受阻而减弱。治疗的公司想做国内CDI适应症的fast-follow,在这个最有可能成功的适应症上争取国内市场。

 

长远来看,国内外肠道微生物治疗企业面临着相同的挑战:如何做出一款肠道疾病以外适应症的肠道微生物药物。但是不同的在于,国外企业的临床布局、早年的研发经验将为国内企业提供诸多思路,让国内企业少走研发上的弯路,提高临床成药的可能性。

 

 

5、肠道微生物行业的挑战与机遇

(1)行业的困境与挑战

在过去的一段时间里,整个行业处于缺少强证据、理论依托不足的窘境。目前肠道菌群领域CDI适应症多个积极临床数据的公布增加了行业的信心。未来,更多的临床试验数据和更深度的肠道微生物与人体互作机理的发现,将为行业提供快速的成长空间。突破肠道疾病是肠道菌群的第一步,代谢、免疫、肿瘤等等相关适应症的实证临床数据将是行业发展的关键。

 

 

(2)行业的机遇与未来发展方向

肠道微生物在代谢领域(肥胖、糖尿病、NASH)具有相当的治疗潜力。在临床转化的过程中,这要求企业能够从分子水平的底层机理上回答肠道微生物科学性问题,努力推进肠道微生物扩大应用空间,推动行业发展。

近些年,脑肠轴(将胃肠道和大脑联系起来的双向信号调节系统)的发现使人们愈发关注肠道微生物对精神疾病(阿尔兹海默症、抑郁等)乃至人的记忆、思维、情绪的影响。针对脑肠轴开发的肠道微生物药物将是当前解决难治性神经类疾病的新思路。

同时,考虑到肠道微生物药物多为多菌种联合,如何研发针对适应症选择合理、高效乃至个性化的菌群,这需要企业具备AI+平台研发能力,能否实现高精准性选择菌株的能力也将成为肠道微生物公司长远的竞争力的体现。

大量研究指出肠道微生物有望提升肿瘤免疫检查点抑制剂疗效,研发肠道菌群联用靶向药物治疗癌症将成为整个行业的价值增长点。该方向要求公司具备同大型药企合作的资源以及临床验证的能力。

 

 

6、肠道微生物行业时间线展望

在肠道微生物目前适应症CDI和IBD的成药可能性较大,临床进度靠前,其药物的上市将会是行业的里程碑事件。此外我们同样期待更多适应症获得阳性的二期结果,带动整个行业的价值增长。根据现在行业情况预估的行业时间线如下图:

 

 

图三:肠道微生物行业时间线展望

 

 

 

7、肠道微生物行业投资风险分析

(1)肠道微生物药物需扩大适应症范围

肠道微生物目前无上市药物,治疗效果仍在试验阶段,国外进度较快的企业适应症多聚焦在肠道相关疾病 CDI和 IBD上,目前积极的二、三期数据的放出让人们对肠道微生物成药性的顾虑减少。除肠道相关疾病外,如何扩大适应症范围是整个行业成长的核心。

(2)技术壁垒

目前肠道微生物药物(FMT)的技术壁垒较弱,药物的核心差异性在于菌株的选择,存在专利保护可能被突破的风险。

(3)政策风险

虽然美国在政策上鼓励发展肠道微生物,但目前国内对肠道微生物药物的政策尚未明确。

 

 

【参考资料】

1.      Shivani Ghaisas, Joshua Maher, Anumantha Kanthasamy. Gut microbiome in health and disease: Linking the microbiome-gut-brain axis and environmental factors in the pathogenesis of systemic and neurodegenerative diseases[J]. Pharmacology Therapeutics, 2015, 158:52-62.

2.      Hamady M, Knight R. 2009. Microbial community profiling for human microbiome projects: tools, techniques, and challenges. Genome Res. 19: 1141–52

3.      Schmidt TSB, Raes J, Bork P. The Human Gut Microbiome: From Association to Modulation. Cell. 2018;172(6):1198–1215.

4.      广证恒生行研:见“微”知著 — 微生态药物春芽初茁,正值布局良机

5.      Zhang Y, Zhang H. Microbiota associated with type 2 diabetes and its related complications. Food Science and Human Wellness. 2013;2:167–172.

6.      Routy B, Le Chatelier E, Derosa L, et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science. 2018;359(6371):91–97.

7.      Gopalakrishnan V, Spencer CN, Nezi L, et al. Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science. 2018;359(6371):97–103.

8.      Sun D, Li W, Li S, et al. Fecal Microbiota Transplantation as a Novel Therapy for Ulcerative Colitis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Medicine (Baltimore). 2016;95(23):e3765.

9.      Allegretti JR, Mullish BH, Kelly C, Fischer M. The evolution of the use of faecal microbiota transplantation and emerging therapeutic indications. Lancet. 2019;394(10196):420–431.

10.    Cammarota G, Pecere S, Ianiro G, Masucci L, Currò D. Principles of DNA-Based Gut Microbiota Assessment and Therapeutic Efficacy of Fecal Microbiota Transplantation in Gastrointestinal Diseases. Dig Dis. 2016;34(3):279–285.

11.    热心肠研究院 https://www.mr-gut.cn/

12.    Seres Therapeutics Announces Key Findings from SER-109 Phase 2 Study Analyses. http://ir.serestherapeutics.com/news-releases/news-release-details/seres-therapeutics-announces-key-findings-ser-109-phase-2-study

13.    Fischbach MA. Microbiome: Focus on Causation and Mechanism. Cell. 2018;174(4):785–790.

14.    知几未来研究院: 几家欢喜几家愁,百亿微生态药物产业的沉与浮