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【凯泰行研】靶向RNA小分子药物行业研究及投资建议

 

 

凯泰资本行业研究报告

——靶向RNA小分子药物行业研究

 

 

作者:生命科学与大健康投资团队

 

 

【前言】

未被满足的临床需求一直是凯泰资本关注的核心。通过前瞻性的行业研究,寻找能够解决临床疾病问题的创新技术和治疗手段是凯泰资本的工作重点。凯泰资本相信深入的研究能赋予我们卓越的洞察力和判断力,帮助我们做出更好的投资决策。同时与众不同的研究能力能帮助我们在行业内建立起广泛而有效的连接,有助于我们发现价值以及为被投企业赋能。

凯泰资本在医药产业/生物技术的研究能力来自凯泰资本医药团队及顾问。凯泰资本医药组由全球知名大学/科研机构的生物学、药学、化学等专业的博士、硕士组成。同时,凯泰资本聘请资深药物发现、药物开发科学家任顾问。

《靶向RNA小分子药物行业研究》由凯泰资本生物医药投资团队刘欢先生、李显显先生撰写,对靶向RNA小分子药物面临的机遇、在研药物及行业企业情况进行简单梳理及探讨,欢迎大家指正与交流。

 

 

投资建议

 

1. 靶向RNA小分子药物能够解决undruggable targets面临的未被满足的临床需求。这一方向非常值得关注,但小分子靶向RNA药物开发尚无系统的理论体系,投资机会源于技术路径相对确定的创新型企业;表型筛选是基于现有技术手段尚未成熟的背景下,较为有效的发现功能分子的筛选方案,在早期投资中应给予足够重视。

2. 高效的RNA靶点筛选与发现策略或技术平台将构成该领域的核心技术壁垒,建议重点关注。生物体内RNA具有数量庞大,结构复杂、多样、动态分布等特点,选择高信息内涵的RNA作为靶标更易于实现药物选择性,同时也需要兼顾功能性筛选。

3. 在具体适应症的选择上,要对该疾病的信号通路及RNA调控单元的机理有明确的认识。

4. 传统的以蛋白作为靶点的药物开发原则可以作为参考,但是在靶向RNA开发过程中可能并不适用,在该技术路径上需予以更多关注。

 

 

 

行业研究

 

 

一、靶向RNA小分子药物行业简介

 

“蛋白质”作为人体内发挥生物功能的主要物质,与许多疾病的发生和发展息息相关。因此在对抗疾病的历史进程中,人们研发了一系列的药物包括小分子和大分子来干预蛋白质的功能,从而实现对疾病的治疗。然而,仍然有许多疾病无法得到有效控制,存在许多undruggable targets 无法通过现有的治疗手段解决。为了解决这一问题,人们沿着中心法则,通过调控基因的表达实现对蛋白质功能的干预,开发了如小核酸药物、基因治疗药物等。小分子药物同样也可以实现对基因表达的调控,进而提供一种经济便捷的治疗方式解决undruggable targets 面临的疾病问题。当然,小核酸药物、基因治疗或者小分子药物都只是临床的一种治疗手段,只有在安全性、有效性以及经济便捷性等方面具有综合优势的产品才是患者最欢迎的。

 

1、靶向RNA小分子药物有着广泛的临床需求

传统的药物开发主要是针对“蛋白质”作为药物靶点,部分细胞毒性化疗药物是以DNA作为靶点的。根据已有研究:人类基因组表达翻译的蛋白大约有20000种1,2,这其中疾病相关蛋白约占10%-15%(2000-3000个)3-5,截至目前已经批准的药物中,蛋白质靶标不到700个6,剩余的蛋白质靶标也就是所谓的undruggable targets占疾病相关蛋白约70%以上,这些靶点目前缺少有效的干预手段,存在极大的开发价值和潜力。如果可以通过小分子药物调控靶蛋白上游对应的基因,就有可能解决这些所谓的undruggable targets。

 

 

与蛋白质靶标形成对比的是,人类基因组转录为相关蛋白的比例仅占1.5%,剩余部分有70%左右转录为非编码RNA7,除了直接与mRNA进行作用调节相关蛋白表达以外,研究还发现,非编码RNA可以通过参与mRNA剪切、与蛋白相互作用等途径对不同的生理过程进行调控8,9。因此,靶向RNA进行药物开发,具有对基因组、转录组进行直接调控的潜力,能够实现对过往undruggable targets的干预,且具有更广泛的生理调控基础。对比已经成药的蛋白质靶标(0.05%),在非编码RNA领域蕴含着巨大的潜力和机会。

 

  

2、小分子药物研发现状概述

我们统计了自2010年至2018年,美国FDA批准的全新分子实体(New molecular entities, NMEs),虽然生物制品数目有上升的趋势,但小分子化合物仍占有相当大的比重,在2018年,这个数目分别为小分子化合物41例,生物类制品15例。由此可见,在药物研发领域,小分子化合物仍旧占有主导地位。而药品上市后的销售数据,反映的是前期研发费用、同适应症竞品数量与临床需求迫切性的整体表现。因此,面向患者,围绕临床未满足需求,做真正解决问题的药品才是研发机构应该首要解决的问题,药物实体采用小分子、大分子、基因或细胞制品只是对应的技术手段。

 

 

 

比较分析小分子药物与蛋白类药物、核酸类药物、基因与细胞治疗,其特点在于:

 

 

 

 

综上所述,如果能建立完备可行的小分子靶向RNA药物开发系统,则有望对现有技术手段无法触及的药物靶点进行开发,推动人类对疾病生理向更深层次的认识进发,拓宽现有疾病治疗的边界,其价值是颠覆性的,甚至能够重塑整个药物研发商业体系。

 

 

 

 

二、靶向RNA小分子药物的可行性介绍

 

1、靶向RNA的结构基础

RNA结构是靶向RNA小分子药物开发的基础。相比较蛋白质靶标,RNA分子也具有独特的二、三、四级结构,不同的序列变化与结构改变为分子选择性设计提供了可能10。此外,研究发现不同种类的RNA在生理过程中扮演着重要的角色:端粒重复RNA (telomeric repeat RNA, TERRA)是由RNA G-四链体寡聚序列构成的,维持端粒正常功能的结构单元11;RNA寡聚序列重复扩增会导致一系列疾病,如亨廷顿舞蹈症12(CAG)n、肌萎缩侧索硬化症13(GGGCCC)n;某些长非编码RNA能够直接与肿瘤抑癌基因作用,促进肿瘤进展等14。这些基础研究工作是靶向RNA药物开发的重要依据。

 

 

常见RNA二级结构,图片来源:Cold Spring Harb Perspect Biol 2018;10:a034769

 

北卡罗莱纳大学Kevin M. Weeks在《Nature Reviews Drug Discovery》 上的一篇综述,将目前靶向RNA的小分子药物根据靶向的RNA结构,分为三大类,它们分别靶向RNA中:(1)多个密集螺旋结构(multiple closely packed helices);(2)不规则的二级结构(irregular and usually bulge-containing secondary structures);(3)或是三联体重复序列(triplet repeats)15。潜在可靶向单元包括:A)病毒RNA单元;B)细菌RNA单元;C)RNA剪切;D)miRNA;E)RNA重复单元;F)核糖体合成等。

 

2、靶向RNA的小分子药物实例简介

(1)Ribocil简介

 

细菌Riboswitch(核糖体开关)是mRNA上的非编码结构,通过与内源性的配体(如代谢产物、离子等)结合调控基因的表达,它由适配体结合域和表达平台共同组成。黄素单核苷酸(FMN)作为核糖体开关的天然配体,与适配体结合域结合后会引起表达平台构象的改变,从而调控下游的ribB基因的表达,干预细菌核黄素(维生素B2)的合成。

 

FMN与核糖开关作用模式

 

 

来自默克的John等人利用这一生理机制,通过表型筛选发现了Ribocil分子,通过模拟FMN作用,关闭核糖开关,干预核黄素的合成,使得依赖核黄素的细菌凋亡,从而实现抗菌治疗目的。X射线图谱显示Ribocil与riboswitch RNA片段结合16。除了可以作为一款抗菌化合物外,Ribocil表明了RNA可以形成小分子药物作用的口袋结构,具有小分子药物结合与调节的结构基础。

 

Ribocil分子体外抑菌活性实验

 

(2)Linezolid简介

 

利奈唑胺(Linezolid)是辉瑞研发的,适用于成人和儿童因易感染革兰氏阳性菌导致的院内肺炎,社区获得性肺炎,复杂性皮肤或皮肤软组织感染等疾病的抗菌药物,于2000年获FDA批准上市。利奈唑胺为细菌蛋白质合成抑制剂,通过作用于细菌23S rRNA,干扰mRNA在核糖体内翻译蛋白过程而阻断细菌的生长和繁殖。利奈唑胺不影响肽基转移酶活性,只是作用于翻译系统的起始阶段,抑制mRNA与核糖体连接17。

 

 

 

(3)Risdiplam简介

 

脊髓性肌萎缩(SMA)是由于SMN1基因缺失或功能性缺失突变引起的罕见病。SMN1基因编码SMN蛋白,SMN蛋白是运动神经元存活所必需的功能性蛋白。SMN1基因缺失或突变导致SMN蛋白水平降低,使得运动神经元功能丧失并进而引起肌萎缩。SMN2基因在正常条件下表达的大部分蛋白没有功能,仅能表达低水平的SMN功能蛋白。诺华开发的Branaplam、以及罗氏开发的Risdiplam均是一种 SMN2基因的pre-mRNA 剪接修饰剂, 对SMN2基因的可变剪切进行调控,从而增加SMN蛋白表达水平18,19。

 

值得留意的是,在SMA领域已有Biogen的小核酸药物Spinraza和诺华的基因治疗药物Zolgensma获批上市。罗氏的Risdiplam已经进入优先评审,有望于今年获批。这三款药物在治疗方式、治疗效果和治疗费用等方面都有不同,未来的市场表现值得保持关注20,21,22。

 

 

 

以上是在小分子靶向RNA领域最具代表性和参考价值的研发案例,通过对比分析,我们认为在对疾病相关分子信号通路有足够理解与认识的基础上,利用小分子药物靶向RNA实现治疗目的是很有希望实现的。

 

 

 

 

三、在研公司简介

 

目前已经有许多公司从事小分子药物靶向RNA调控的研发,其中一些公司从RNA结构出发,通过研究和预测RNA具有的特殊序列以及三级或四级结构,寻找High information content的RNA结构,以便为小分子药物的结合嵌入提供口袋。这一策略往往可以找到选择性比较好的药物结合口袋以及对应的小分子化合物,但小分子化合物与RNA结合后可能并没有对RNA的功能产生影响。因此,如何实现功能性的筛选就显得非常重要;另外有一些公司,更多关注RNA调控元件如RNA Modulating Protein(RMP)等,通过表观转录组学实现对RNA的调控。

 

 

 

 

1、基于RNA特殊结构的在研公司介绍

(1)Expansion Therapeutics

 

Expansion Therapeutics公司成立于2016年,科学创始人为美国著名研究机构Scripps研究所的Matthew D. Disney教授,公司研发领域主要聚焦于罕见疾病,是最早进行RNA分子靶向药物开发的团队之一。公司核心技术包括:InfoRNA计算机辅助研发平台,能够根据RNA序列(转录组)进行靶向性预测,并针对特殊RNA单元结构设计选择性的分子探针;ChemCLIP(chemical cross-linking isolated by pull-down)及其衍生方法,将目标RNA修饰到分子芯片上,然后通过大量分子与之作用,实现对化合物库的高通量筛选。本质也是针对RNA结构进行的片段衍生药物设计。

 

公司于2018年完成5530万美元的A轮融资,由5 AM Ventures,Novartis Venture Fund, Sanofi Ventures,Kleiner Perkins,RA Capital以及Alexandria Venture Investments共同完成。

 

公司管线如下,targeting expansion repeat disorders:

 

图片来源公司官网:https://www.expansionrx.com/platform/

 

 

(2)Arrakis Therapeutics

 

Arrakis Therapeutics公司成立于2015年,创始人包括Russel C. Petter。公司研发管线聚焦于肿瘤领域的undruggable target和Genetically validated diseases。公司通过计算机辅助预测RNA结构与功能,虚拟筛选获得苗头化合物,然后进行体外活性验证。其本质更多是基于RNA 2D结构的分子设计。公司构建了RNA-targeted Small-Molecule Platform(rSM)技术平台,在该平台上数百种RNA靶标,已经在不同的人类细胞系中被发现,在经过内部生物信息标注后,该平台可以实现规模化的分子筛选与发现。据称利用该平台每年可以找到数十种潜在的活性分子用于后续开发。公司于2017年申报两项专利,其中一项为针对RNA特殊的重复螺旋结构干预专利,该结构可用于基因重复序列引起的疾病如亨廷顿舞蹈症的靶标。

 

公司于2017年完成A轮3800万美元的融资,由Canaan Partners领投,Pfizer Inc.,Celgene Corporation, Advent life Science,Osage University Partners与Henri Termeer参与投资;2019年4月完成7500万美元的B轮融资,由venBio Partners与Nextech Invest领投,Omega Funds,HBM Healthcare Investments,GV (前Google Ventures),WuXi AppTec Venture Fund,Alexandria Venture Investments以及全部首轮出资方参与投资。

 

图片来源于公司官网:https://arrakistx.com

 

 

 

(3)Ribometrix

 

Ribometrix公司成立于2014年,核心创始团队包括北卡罗莱纳大学Kevin M. Weeks、Katie Warner等。该公司公开报道与信息披露相对较少,根据官网信息,其技术平台能够发现功能性RNA 3D结构单元,并针对性开发作用于该结构域的分子实体。相较于上述两家公司,Ribometrix的领先性在于对RNA靶标3D结构的判断,当然,该平台技术的实际效果尚待验证。

 

公司种子轮融资750万美元,由SA Health Investor与Hatteras Venture Partners领投,AbbVie Ventures,Dementia Discovery Fund,MP Healthcare Venture与Alexandria Venture Investments跟投;2018年11月完成3000万美元的A轮融资,由M Venture领投,Amgen Ventures,Pappas Capital,Illumina Ventures,SV Health Investors, AbbVie Ventures, Hatteras Venture Partners,MP Healthcare Venture Management,the Dementia Discovery Fund与Alexandria Venture Investments跟投。

 

 

图片来源于公司官网:https://www.ribometrix.com

 

 

2、基于表观转录组学的在研公司

(1)Gotham Therapeutics

 

公司创始团队包括威尔康奈尔医学院(Weill Cornell Medicine)的药理学教授Jaffrey。Jaffrey研究方向包括RNA代谢领域表观转录组学(Epitranscriptomics)。团队也邀请了前罗氏研发总裁Lee Babiss加盟。公司致力于开发靶向RNA修饰蛋白的小分子药物。围绕常见mRNA修饰,通过改变修饰信使RNA蛋白质的活性,调控RNA的功能。产品目前处在临床前开发阶段。

 

公司于2018年获得5400万美元A轮融资,投资人包括:创始投资者Versant Ventures,Forbion和S.R. One共同领投,新基制药Celgene Corporation、Alexandria Venture Investments参与投资。

 

 

 

(2)Accent Therapeutics

 

公司成立于2017年,由芝加哥大学何川教授、斯坦福大学的Howard Chang 教授等创建,公司致力于表观转录组学领域的创新疗法,开发靶向RMP的小分子药物。公司2018年获得4000万美元的A轮融资,投资方包括The Column Group、Atlas Venture 和 EcoR1 Capital。

 

 

 

(3)Twentyeight-Seven Therapeutics

 

公司成立于2016年,创始团队包括哈佛医学院George Daley教授等。公司致力于针对修饰non-coding RNA的RMP进行小分子药物开发。核心管线为针对肿瘤抑制基因MicroRNA let-7的调控蛋白Lin28的抑制剂。公司于2018年获得6500万美元A轮融资,MPM Capital 和 Novartis Venture Fund共同领投,其他投资方包括Johnson & Johnson Innovation-JJDC, Inc., Vertex Ventures HC, Longwood Fund, Astellas Venture Management。2019年获得1500万美元A+轮融资,投资方为Sofinnova Partners(领投)、Osage University Partners和祥峰投资。

 

 

 

以上六家公司是在小分子靶向RNA药物开发领域比较有代表性的初创公司,此外如Biogen,BI,Merck,Novartis,Pfizer等大型药企也在该领域有所布局。随着研发进程向深层探索,未来几年在该领域的理论创新会迎来巨大的改变。

 

 

 

四、RNA药物开发风险分析

基于RNA靶标是包含遗传信息的、具有多态性的、体内广泛分布的、长链负电荷分子,我们认为,将RNA作为靶标进行药物开发主要存在以下风险:

1、因携带遗传信息导致的潜在的突变风险;

2、因结构多态性引起的化合物作用效果达不到治疗目标的风险;

3、因体内广泛分布带来的药物副反应不可控风险;

4、因其特殊的化学性质带来的分子选择性差的风险;

5、利用计算机预测的RNA 2D与3D结构与生理条件下差异太大的风险。

 

 

五、行业总结

1、目前约70%以上已知疾病相关蛋白无法通过现有手段进行治疗,并且人类基因组约70%基因转录为非编码RNA,非编码RNA参与基因表达与蛋白调控。

靶向RNA进行药物开发,可以调控基因表达,有可能从蛋白合成上游进行调控,对undruggable targets进行干预,进而控制疾病;

2、通过小分子化合物调控RNA功能是可以实现的,RNA存在的特殊结构、以及RNA作用元件,都为开发靶向RNA小分子药物提供了很好的方向;

3、RNA复杂结构是靶向RNA小分子药物设计的关键,靶向RNA小分子药物的开发既要发现小分子结合口袋,也需要达到对RNA功能的干预。

目前行业内公司的开发策略主要是通过预测或模拟RNA二级或三级结构,基于结构(靶标)进行化合物开发,这可能会拿到一些可以结合RNA但无活性的化合物;

4、RNA靶点的筛选与发现是靶向RNA小分子药物开发的关键。目前行业内主要公司也是聚焦在这一环节。因此,高效的RNA靶点筛选与发现策略或技术平台将会是核心技术壁垒。

 

 

 

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20. http://dx.doi.org/10.1016/j.nmd.2019.06.524

21.http://dx.doi.org/10.1016/j.nmd.2018.06.309

22.https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/