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【凯泰行研】多囊性肾病行业研究及投资建议

 

 

凯泰资本行业研究报告

——多囊性肾病行业研究及投资建议

 

作者:小分子靶向创新药投资团队

 

【前言】

  目前国内新药研发工作如火如荼,相关的创业公司如雨后春笋般出现,但是就开发药物针对适应症方面存在明显的扎堆现象,而真正未被满足的医疗需求远不止癌症、自体免疫疾病等热门领域。因此通过行业研究工作保持关注非热门领域的适应症疗法开发情况一直是凯泰资本工作的重点,未被满足的医疗需求才是凯泰资本生物医药行业投资的指南针。凯泰资本相信深入的研究能赋予我们卓越的洞察力和判断力,帮助我们做出更好的投资决策。同时与众不同的研究能力能帮助我们在行业内建立起广泛而有效的人脉连接,有助于我们发现价值以及为被投企业赋能。

  凯泰资本在医药产业/生物技术的研究能力来自凯泰资本医药团队及顾问。凯泰资本医药组由全球知名大学/科研机构的生物学、药学、化学博士、硕士组成。并且,凯泰资本聘请资深药物发现、药物开发科学家任顾问。

  《多囊性肾病行业研究及投资建议》由凯泰资本生物医药投资团队李显显先生、俞广为先生撰写,对多囊性肾病疾病目前状况、现有药物及药物在研情况进行简单梳理及探讨,欢迎大家指正与交流。

  凯泰资本将对这一领域保持持续关注,欢迎相关领域的创业家投递BP官方邮箱:bp@kaitaicapital.com

 

 

一、投资建议

 

1、从多囊性肾病的流行病学数据来看,疾病患者众多,而且在全球范围之内均有发病,疾病的病程长(约20年时间),疾病晚期直接危及患者生命,现有治疗方式只能在有限程度上减缓疾病进程,或者只能控制多囊肾带来的负面症状。因此该疾病领域具有巨大的未被满足医疗需求,围绕多囊肾进行新药开发具有巨大价值。建议关注多囊性肾病领域的投资机会。

2、由于疾病本身为囊肿异常生成,现有靶点多围绕着细胞,尤其是肾细胞分裂生长调控方面,该类靶点对正常细胞生长存在潜在负面影响,基于疾病的长周期属性,需特别关注药物的治疗窗口。建议关注针对钙离子通道调节、cAMP调节、细胞周期调节以及基因治疗等方向潜在的治疗机会。

3、针对多囊性肾病药物开发有较多的临床前动物模型,建议关注药物对肾脏功能的改善效果(如对eGFR、BUN等指标的改善),其次为对肾脏囊肿的生长抑制效果(如对囊肿体积、Kidney/ BW的影响),同时还应关注药物对肾脏组织纤维化潜在的影响。

  

 

二、行业研究

 

(一)多囊性肾病介绍

 

1、多囊性肾病简介

 

  多囊性肾病为人类常见遗传性肾病,按遗传方式分为常染色体显性遗传多囊性肾病(ADPKD)和常染色体隐形遗传多囊性肾病(ARPKD)。ARPKD主要常见于小儿发病,患者多在幼儿时夭折。ADPKD又称为成人多囊性肾病,患者人数更多,为本文介绍的重点[1]。

  ADPKD是一种进行性疾病,异常的上皮细胞增殖是导致大量囊性囊肿不可逆生长,患者双侧肾有多个肾囊肿,病程中肾脏总体积(TKV)会逐渐增加,功能性肾组织受到压迫,进而影响肾脏正常功能,约有50%的患者会发展为终末期肾病ESRD(end-stage renal disease),而不得不进行肾脏移植或透析。临床常见特征为高血压(疾病早期50%,ESRD100%)、血尿、蛋白尿、肾功能不全、结石、以及泌尿感染引起的腰痛等症状。临床一般根据超声、核磁等影像学检查以及家族史进行疾病诊断。针对ADPKD,目前主流的治疗方式为对症治疗,尚无有效的对因治疗手段[2,3]。

  ADPKD全球范围内发病率为1/400~1/1000(其中1/1000为仅参考临床诊断案例,1/400为参考尸检等推算案例),全球约有1250万患者,其中北美约有60万患者,我国约有150万患者[4]。

 

2、ADPKD发病机理

 

  ADPKD是由于位于16号染色体的PKD1(85%~90%)、4号染色体的PKD2(~15%)或11号染色体的GANAB(~0.3%)基因突变导致的。PKD1和PKD2基因分别编码Polycystin-1(PC-1)和Polycystin-2(PC-2)蛋白,PC-1和PC-2相互结合形成一种多功能的信号复合物,调节细胞内Ca离子信号、上皮细胞的发育和修复,是维持不同表型肾上皮细胞的关键。肾囊肿形成机制目前并不完全清楚。有研究表明PC-1的低表达和过度高表达都会导致囊肿的形成。不同基因突变患者的疾病进程也有所差异,如PKD1基因患者发展至ESRD平均年龄为54.3岁,PKD2基因突变患者发展至ESRD的平均年龄为74岁[5]。

  有研究认为多囊性肾病可能与肾脏细胞初级纤毛结构与功能异常有关。纤毛作为细胞表面的细胞器,能够感受环境中的信号变化并协助信号转导至细胞内,某些情况下会参与细胞周期的调控。PC-1和PC-2蛋白分布在肾小管初级纤毛膜上,感知肾小管中尿液流动等刺激和信号,并将信号传导至细胞内。PC-2蛋白作为非选择性钙离子通道蛋白,在信号刺激后可以介导细胞外钙离子内流,激活或影响下游通路,从而对细胞的生长和分化进行调节。PC-1和PC-2的突变可能会影响初级纤毛的感知和调节功能,干扰肾小管上皮细胞的调控从而引发囊肿[6]。PC-1和PC-2突变引起钙离子调节紊乱,导致cAMP表达升高、以及MARP等通路上调,cAMP对肾囊肿的生长具有促进作用[7]。其他疾病相关通路如下[8]:

 

 

 

(二)已获批药物介绍

 

  托伐普坦(Tolvaptan)是选择性、竞争性血管加压素V2受体拮抗剂,之前做为治疗低钠血症药物获批上市,后扩展适应症至多囊性肾病领域。托伐普坦对V2受体的亲和力是其本身精氨酸加压素(AVP)的1.8倍,比与V1a 受体的亲和力高29倍。口服15-60 mg托伐普坦可拮抗血管加压素的作用,尿的渗透压降低,血清中钠离子浓度增加。托伐普坦作为一种选择性血管加压素V2受体拮抗剂,可以抑制AVP诱导的cAMP产生,降低ERK活性,进而抑制ADPKD患者囊肿细胞的增殖[9]。

 

1、托伐普坦获批情况

 

  托伐普坦由日本大冢制药公司研发,2009年5月获得FDA批准上市,适应症为低钠血症,2018年在FDA获批新的适应症,用于成人伴有ADPKD的慢性进行性肾病的治疗;2009年在欧洲EMA获批低钠血症适应症,2015年获批ADPKD适应症;2010年获日本PMDA批准心力衰竭及ADPKD适应症,2013年获PMDA批准肝硬化适应症;2016年9月在中国获批上市。产品在美国、德国和日本的商品名为Samsca®,在中国的商品名为苏麦卡®,主要区域的销售额如下[10] :

 

 

 

2、临床表现

 

  托伐普坦的三期临床实验TEMPO3:4为多中心、双盲实验,为期三年。实验共计在129个区域入组了1445例ADPKD患者。其中给药组:安慰剂组2:1。患者的入组标准如下:1)年龄在20-50岁之间;2)患者若有PKD家族史,则双侧肾脏囊肿数量均超过3(超声检测),或者超过5(CT或者核磁共振),患者若无PKD家族史,则单侧肾脏超过10个囊肿;3)肌酐清除率≥60ml/min(患者肾脏具有一定功能);4)肾脏体积超过750立方厘米(肾脏体积增长迅速,通过MRI检查)。实验的首要终点指标为TKV年变化率,次要终点指标为估算肾小球滤过率(eGFR)的变化率,以考察对患者肾脏功能的改善。关于临床实验有效性的表现,托伐普坦组TKV的年增长率为2.8%,安慰剂组TKV的年增长率为5.5%,托伐普坦组eGFR下降速率为-2.61mg/ml,安慰剂组为-3.81mg/ml。参照在TEMPO2:4共计63例的二期临床中,相关终点指标的结果为:TKV的年增长率1.7%vs5.8%,eGFR年下降速率-0.71ml/(min*1.73m2) vs -2.1ml/(min*1.73m2)。托伐普坦一定程度上延缓了肾脏体积的增大和肾脏功状况的恶化[11]。

 

 

   在药物临床安全性方面表现:主要的AE事件包括药物诱导的肝损伤(2.2%vs0.6%)、皮肤肿瘤(0.8%vs0.2%)、青光眼(2.1%vs1%)、高血钠(4%vs1.4%)、尿酸升高(6.2%1.7%)等[10]。下图为TEMPO 3:4 的安全性数据:

 

   结合托法普坦的药品说明书来看,药物可能诱导的肝损伤需要严格监控(第一次用药2周、4周,接下去18个月里每个月都需要进行肝功能检查),同时药物基本依靠CYP3A酶代谢,需要注意药物-药物相互作用。另外由于高血钠现象的发生,患者排水速率增加(26.2%患者用药后口渴,28.6%的患者用药后多尿,),需要注意及时补水。

  从托伐普坦临床方案设计来看,针对ADPKD患者的治疗药物需要兼顾抑制囊肿生长和恢复肾脏功能的效果,从FDA的反馈文件来看,可能肾脏功能的改善更为关键。遗憾的是,托伐普坦是已上市药物进行的适应症拓展,我们没有找到相关的临床前的动物模型研究。目前针对ADPKD进行药物开发常用的动物模型包括jck小鼠模型、pcy小鼠模型以及PKD1敲除的小鼠模型等,在抑制囊肿生长方面,一般会关注囊性指数(cystic index)、Kidney / BW (kidney to body weight ratio)、囊肿体积等指标;在肾脏功能改善方面可以参考的指标包括eGFR、血尿素氮(BUN)、Creatinine等。

 

(三)临床在研药物介绍

 

  目前部分处在临床阶段的在研药物如下表,相比较而言,目前针对多囊性肾病处在临床阶段的治疗药物相对还是比较少的[12]。

 

 

  

1、PLX5568

 

  PLX5568是罗氏开发的一款选择性RAF抑制剂,对C-RAF 和B-RAF都有一定的活性,但对C-RAF活性更强。在肾脏中,肾小管细胞中以C-RAF为主[13]。

  不同激酶PLX5568 IC50值(nM)。

 

 

 

   临床前数据显示PLX5568能一定程度抑制肾囊肿的生长。在MDCK细胞和人多囊性肾细胞中,PLX5568都显著的抑制了囊肿体积的生长。

 

 

  

  美中不足的是,在cy/+的大鼠模型中,PLX5568促进了肾脏和肝脏的纤维化进程,Sirius red染色后的纤维化评分,PLX5568显著高于对照组。这也许解释了在cy/+的大鼠模型没有看到PLX5568对肾脏功能改善的原因。

 

 

 

2、Bardoxolone Methyl

 

  Bardoxolone Methyl为一款半合成的三萜类化合物,2007年进入临床,曾开展肿瘤、CKD、糖尿病肾病等临床实验。2012年曾开展一项针对CKD患者的临床实验中。2018年,Reata宣布评估bardoxolone methyl用于间质性肺疾病患者肺动脉高压(PH-ILD)治疗的临床2期试验LARIAT获得了积极的顶线研究数据[14]。

 

3、EXEL-7647

 

  EXEL-7647为一款多靶点的激酶抑制剂,之前主要针对肿瘤进行产品开发。2011年EXEL-7647进入临床,进行NSCLC的临床实验。2019年5月开展针对ADPKD的一期临床[15]。

 

4、RGLS-4326

 

  RGLS-4326由Regulus Therapeutics研发的一种Anti-miR-17的寡核苷酸,目前处于治疗ADPKD临床一期试验阶段。公开数据显示RGLS-4326于2017年12月First-in-Human dosing。但截至目前没有看到更多临床数据,也没有消息披露进入后续临床阶段。从临床前披露数据来看,安全性方面RGLS-4326对non-ADPKD的肾上皮细胞活性基本无影响。有效性方面能看到对囊肿的抑制,但未发现肾功能改善的相关数据[16]。

  

  

  Alnylam和Ionis于2007年设立了Regulus Therapeutics公司,Regulus主要聚焦在MicroRNA治疗技术的研发,适应症包括肾病、中枢系统疾病等。为纳斯达克上市公司,目前市值约2700万美金。

 

5、Venglustat

 

  有研究表明鞘糖脂类代谢异常可能与囊肿的产生有密切关系。细胞内鞘脂类和鞘糖脂物质参与许多细胞内信号通路调节,包括细胞增殖、凋亡等。鞘糖脂类是膜筏的重要组成,参与细胞表面受体的调控,如EGFR、 IGF1R。在cpk小鼠模型以及ADPKD患者中,都出现了GlcCer和LacCer升高的鞘糖脂类代谢异常。LacCer在肾上皮细胞中有生长因子的作用,直接促进囊肿生成。另外,在上皮细胞纤毛中也观察到了GM3和 GM1的累积[17]。

  Venglustat 正是针对鞘糖脂类代谢异常开发的一款药物,公开资料显示Sanofi在2018年10月同时开展了针对健康人和ADPKD患者的一期临床、和二/三期临床,同时在2018年赛诺菲股东会上,Venglustat项目被排在优先位置上。我们其他能有优秀的临床表现[18]。

 

(四)其他部分在研方向

 

1、细胞内钙离子调节

 

  在ADPKD患者中,由于多囊蛋白复合物功能的丧失,细胞内钙离子水平下降。因此,恢复细胞内钙离子水平有可能会阻止ADPKD的进展。雷公藤甲素是一种有效的中药二萜,通过PC-2蛋白诱导内质网释放钙离子,进而调节细胞内钙离子水平。其在PKD临床前模型(PKD1-/-细胞, PKD1敲除小鼠)中看到了对多囊肾的治疗作用。但雷公藤甲素有副作用,如免疫抑制、并可能会导致服用者不孕。TRPV4通道激活剂也能增加细胞内钙离子水平。这些分子在ADPKD治疗中均表现出了一定的治疗作用[19]。

 

2、细胞周期调控

 

  多囊性肾病患者常见肾脏细胞初级纤毛调节功能异常,初级纤毛参与肾小管细胞的周期调控,因此从细胞周期调控着手,也许可以找到ADPKD新的治疗手段。Roscovitine 是细胞周期G1/S期的阻断剂,在jck和cpk PKD小鼠模型中,其均有效的抑制囊性指数。作用机制的分子研究表明Roscovitine对囊性细胞细胞周期阻滞、转录抑制和凋亡衰减的作用。此外,Roscovitine对不同肾脏组织部位的囊肿可能都有一定的抑制活性,这也许是治疗ADPKD的理想特征,特别是针对中晚期的ADPKD患者,其囊肿在肾脏中广泛分布。因此,对细胞周期的调节也许是治疗ADPKD的一种有效途径[20]。

 

 

 

3、针对cAMP通路的治疗方式

 

  环磷腺苷cAMP可刺激上皮细胞增殖,促进经上皮细胞的液体分泌,对肾囊肿的增长有促进作用。AVP可以结合肾小管上的V2受体,刺激细胞内cAMP的产生,在人ADPKD细胞、以及PKD动物模型等中均观察到cAMP水平的增高。因此,调节肾脏细胞内cAMP水平,有可能可以抑制囊肿增长。已上市药物托伐普坦就是通过V2受体拮抗剂的方式调整细胞内cAMP水平。但除了AVP刺激导致cAMP水平升高,囊性细胞内钙离子水平的失调等因素也会导致cAMP水平的升高。

  CFTR是一条cAMP依赖的氯离子通道,在囊性纤维化进程中有比较关键的作用。VX-809是一款CFTR调节剂,在PKD1敲除的小鼠模型中有效的抑制了囊肿的增长。VX-809抑制了腺苷酸环化酶Ac3的表达水平,进而降低了细胞内cAMP水平,对肾脏功能的改善也有一定的促进作用,也许是ADPKD潜在的新的治疗方式[21]。

  

  

 

4、针对ADPKD的基因治疗

 

  遗传疾病比较理想的治疗方法之一为基因治疗,但对ADPKD而言基因治疗可能面临比较大的挑战。一方面载体的筛选和基因的递送问题需要解决,需要高效率、特异性的递送到靶标部位。另一方面,我们留意到polycystin的低表达和过度高表达可能都与囊肿的形成有关,这可能是基因治疗需要解决的又一个问题。

 

 

References:

1.       C. Rediger et al.,Renal cyst evolution in childhood: a contemporary observational study. Journal of Pediatric Urology, 2019

2.       Cowley Jr, Benjamin D. Polycystic Kidney Disease Progression: Learning from Europe[J]. American Journal of Nephrology, 2018:306-307.

3.       张金桂等,中国医药,2018,(13):1598

4.       Tan Y C , Blumenfeld J , Rennert H . Autosomal dominant polycystic kidney disease: Genetics, mutations and microRNAs[J]. Biochimica Et Biophysica Acta, 2011, 1812(10):0-1212.

5.       Zhang M , Liu S , Xia X , et al. Identification of novel mutations and risk assessment of Han Chinese patients with autosomal dominant polycystic kidney disease[J]. Nephrology, 2018.

6.       Fliegauf M , Benzing T , Omran H . When cilia go bad: cilia defects and ciliopathies[J]. Nat Rev Mol Cell Biol, 2007, 8(11):880-893.

7.       Adrián C, Besada-Cerecedo Lara, García-González Miguel A. The Genetic and Cellular Basis of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease—A Primer for Clinicians[J]. Frontiers in Pediatrics, 2017, 5:279-.

8.       Talieh Malekshahabi,et al. Autosomal dominant polycystic kidney disease: Disrupted pathways and potential therapeutic interventions, J Cell Physiol.2018

9.       Mónica Furlano ,et al.Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease: Clinical Assessment of Rapid Progression. Am J Nephrol,2018

10.    https://data.pharmacodia.com

11.    https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2009/022275s000TOC.cfm

12.    https://data.pharmacodia.com/

13.    Buchholz B , Klanke B , Schley G , et al. The Raf kinase inhibitor PLX5568 slows cyst proliferation in rat polycystic kidney disease but promotes renal and hepatic fibrosis[J]. Nephrology Dialysis Transplantation, 2011, 26(11):3458-3465.

14.    https://med.sina.com/article_detail_100_2_43179.html

15.    https://data.pharmacodia.com/web/homePage/index

16.    http://regulusrx.com/publications/

17.    Thomas A Natoli,et al. Inhibition of glucosylceramide accumulation results in effective blockade of polycystic kidney disease in mouse models, nature medicine,2010

18.    https://www.yidianzixun.com/article/0LFpymzU

19.    Sun Y , Zhou H , Yang B X . Drug discovery for polycystic kidney disease[J]. Acta Pharmacologica Sinica, 2011, 32(6):805-816.

20.    Bukanov N O , Smith L A , Klinger K W , et al. Long-lasting arrest of murine polycystic kidney disease with CDK inhibitor roscovitine[J]. NATURE, 2006, 444(7121):949-952.

21.    Murali Y , Qiangni L , Liudmila C . A potential strategy for reducing cysts in autosomal dominant polycystic kidney disease with a CFTR corrector[J]. Journal of Biological Chemistry, 2018:jbc.RA118.001846-.