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IDO抑制剂行业分析报告

  《IDO抑制剂行业分析报告》目录

  一、概况及机制

  二、针对症

  三、竞争情况

  1、临床试验情况

  2、专利申请情况

  3、相关交易

  四、临床前活性实验

  1、酶抑制活性与细胞抑制活性

  2、在动物模型体内的对IDO抑制数据

  3、在动物模型中对肿瘤生长的抑制情况

  五、临床试验

  1、临床试验情况总览

  2、Incyte的Epacadostat

  3、Newlink的IDO抑制剂

  六、总结

  一、概况及机制

  IDO全名吲哚胺2,3双加氧酶(indoleamine-pyrrole2,3-dioxygenase,IDO),又称INDO,是人体色氨酸代谢的限速酶,与PD-1一样,也是调节肿瘤免疫应答的关键性免疫抑制酶。肿瘤细胞通常会过表达IDO,诱发人体免疫系统对其产生免疫耐受,从而逃脱人体免疫系统的监视和杀灭。目前在前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、胃癌等多种肿瘤细胞内都发现了IDO的过度表达。

  备注:图片来自网络

  目前发现的IDO酶有3个,和癌症关系比较大的是IDO-1酶,IDO-1酶散布于胎盘、附睾、眼前房及胃肠道黏膜等免疫豁免组织中(主要是保护这些组织免受免疫攻击)。IDO-1酶的作用是将色氨酸tryptophan分解代谢成犬尿氨酸kynurenine,抑制效应T细胞细胞攻击癌细胞的功能,上调调节T细胞免疫抑制功能。同时,代谢产物犬尿氨酸有毒性,能引起淋巴细胞凋亡。

  一般情况下,IDO特指IDO1酶,由IDO1基因控制。另外两种犬尿氨酸通路中酶是IDO2与TDO-2。目前无IDO2抑制剂药物的临床试验报道,其生物学机制与IDO1类似。另外与IDO同为犬尿氨酸通路中酶的是色氨酸2,3-双加氧酶(tryptophan2,3-dioxygenase,TDO),由TDO2基因控制。许多IDO研发公司有TDO的储备项目,辉瑞、默克、罗氏与BMS在这方面通过并购或自研进行了布局。目前有部分论文提到IDO3,但研究较少,部分公司有科研用产品出售。

  目前PD-1等免疫检查点调节剂治疗有效率低可能很大程度上是由于IDO引起的,临床试验结果显示抑制IDO1能够有效提升PD-1等免疫检查点调节剂的疗效。同时,临床结果显示IDO1抑制剂单用疗效较差。因此,目前主流研究方向是IDO抑制剂与PD-1/PD-L1或CTLA-4等免疫检查点调节剂联用。

  二、针对症

  以下为IDO高表达的疾病及其患者情况。其中,现存患者为估算,估算方法为现存患者=年发病人数X8年X5年生存率。现存IDO表达>50%达IDO患者数=肿瘤组织IDO表达>50%患者比例X现存患者数。

  Source:Wanqing Chen,Cancer Statistics in China,2015;RebeccaL.Siegel,Cancer Statistics,2015

  三、竞争情况

  01 临床试验情况

  目前临床试验进度靠前的公司如下。这些目前均是美国临床试验,中国目前还没有IDO相关的临床试验展开,只有恒瑞报了IND。IDO1抑制剂在临床试验中主要和其他免疫治疗药物联用,如PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA4抑制剂、肿瘤疫苗。

  Source:clinicaltrials.gov

  目前在临床上的IDO药物,大多与其他药物联用,且最受期待的是IDO+PD-1/PD-L1组合。值得注意的是,BMS不仅自己拥有IDO分子,还和Epacadostat进行联用研究;默克同时开展Keytruda和Epacadostat及Indoximod的临床研究,足见这些拥有PD-1/PD-L1资产的跨国药企对IDO抑制剂的重视。以下联用目前已经被药企公布,但是部分还尚未开始临床试验。

  02 专利申请情况

  以下为IDO抑制剂的专利申请情况。除了外国公司外,国内已有不少公司在中国申报了IDO抑制剂专利。

  Source:SOOPAT

  以下是部分拥有IDO专利的公司情况介绍。

  03 相关交易

  2014年10月,罗氏以1.5亿首付与10亿里程碑付款获取了NewLink的IDO项目GDC-0919/NLG919(navoximod),并开始了IDO/TDO抑制剂研发合作。

  2014年12月,辉瑞以3千万美元首付,另加资产投资和里程碑付款获得比利时公司iTeos Therapeutics的IDO项目。

  2015年1月,BMS以8亿美金首付与4.5亿美金里程碑付款获得Flexus Biosciences的IDO项目。

  2016年1月,默克以4亿美元并购IOmet,包括其IDO1、TDO与IDO1/TDO共同抑制剂。IOmet成为Merck全资子公司。

  2016年,Huya以6千5百万美金首付与里程碑付款获得复旦大学IDO项目。

  2017年6月8日,罗氏在ASCO后宣布将navoximod权利还给NewLink,但Genentech与NewLink的IDO/TDO抑制剂合作会继续。

  2017年9月4日,信达生物以首付款与里程碑共4.57亿美元外加销售提成获得上海有机所IDO抑制剂的独家开发权。

  2017年9月25日,阿斯利康与Newlink达成合作将会展开阿斯利康的PD-L1单抗Imfinzi(Durvalimab)与Newlink的Indoximod的二期转移性胰腺癌联用试验。

  四、临床前活性实验

  从Incyte公布的Epacadostat的临床前试验结果论文中,临床前的核心药物活性评价试验有以下三项。

  01 酶抑制活性与细胞抑制活性

  该项是为了说明候选药物有足够的对IDO抑制活性。

  其中,Epacadostat的对IDO1酶活性与对HeLa细胞中IDO1活性的IC50分别是73nM与7.4nM,如下所示。Epacadostat的候选化合物确定主要依据了这两项抑制活性的强弱。

  02 在动物模型体内的对IDO抑制数据

  在该项试验中,Epacadostat被用于在普通小鼠与IDO基因敲除的小鼠中,用于确定药物在特定的剂量情况下在体内对IDO酶的功能的抑制作用。

  IDO酶的作用为将色氨酸分解代谢成犬尿氨酸,以此方式来进行免疫抑制,因此可以通过对血清犬尿氨酸浓度的测量来评估体内IDO酶的活性。

  下图中,蓝色虚线与黑色虚线分别为Epacadostat在普通小鼠与IDO敲除小鼠中的血清浓度在给药后随时间的变化情况(右边数轴),红色实线与黑色实线为相应的普通小鼠与IDO敲除小鼠体内犬尿氨酸血清浓度的变化情况(左边数轴)。

  由此可知,在单次给药1小时后,Epacadostat将普通小鼠体内原本的IDO酶的免疫抑制作用(色氨酸分解代谢作用)消除到几乎与IDO敲除的小鼠类似的水平,并会保持到给药后8小时以后。

  03 在动物模型中对肿瘤生长的抑制情况

  IDO是免疫抑制的靶点,因此IDO抑制剂的对肿瘤的效果不能用xenograft的裸鼠进行表现。

  Incyte在免疫完全的小鼠中移植CT26瘤。CT26是C26的衍生型,来自小鼠的结肠瘤,免疫抑制作用相对其他癌细胞系更强,所以在免疫完全的小鼠中移植成功率较高。移植后第13天对小鼠注射Epacadostat(4f,绿线),另一种候选化合物(4g,蓝线)与安慰剂(黑线)。在注射11天以后,注射epacadostat的小鼠组中平均肿瘤体积最小,比注射安慰剂的小鼠组平均肿瘤大小小了56%。

  由此可见Epacadostat对肿瘤生长有抑制作用,但是没有逆转。同时,该动物模型为syngeneic mouse model,使用鼠肿瘤,对人体中的效果模拟有限。

  五、临床试验

  01 临床试验情况总览

  目前美国的IDO1临床情况如下表所示。值得注意的是,各临床试验的入组及排除标准未对肿瘤组织中色氨酸的含量或IDO酶的表达量做出要求。

  Source:https://www.clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=IDO1&cntry1=&state1=&recrs=#tableTop

  02 Incyte的Epacadostat

  Epacadostat是Incyte研发的IDO1抑制剂。Epacadostate目前正在与多个PD-1/PD-L1抑制剂联用,其中Epacadostate+默克PD-1抑制剂Keytruda治疗无法手术或已转移的黑色素瘤已处于3期临床阶段。ECHO-202为Epacadostat与Keytruda(Pembrolizumab)的联用1/2期试验,目前正在进行中并逐渐公布结果。

  2017年9月9日公布的ECHO-202结果显示Epacadostat联合Keytruda治疗晚期黑素瘤的在响应率与PFS上优于单用Keytruda,并且没有更多安全问题。其疗效数据如下。20%患者发生3级以上副作用,其中最普遍的是6%脂肪酶升高与5%皮疹。

  Source:ESMO会议:http://www.mrknewsroom.com/news-release/progression-free-survival-data-echo-202-trial-incytes-epacadostat-combination-mercks-ke

  以下为Keytruda的单用的对晚期黑素瘤的疗效。

  Source:Study P006:AMulticenter,Randomized,Controlled,Three-Arm,Phase III Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Two Dosing Schedules of MK3475 Compared to Ipilimumab in Patients with Advanced Melanoma–InterimAnalysis1(IA1)and2(IA2)

  2017年6月5日公布的ECHO-202结果显示,Epacadostate与Keytruda在非小细胞肺癌上的疗效似乎优于Keytruda单药,显示出一定的协同效应。ECHO-202中,总人群Epacadostat与Keytruda联用ORR是35%(根据KEYNOTE-010试验,对于TPS>1%的患者,Keytruda单药的ORR是18-19%),对于TPS大于等于50%的患者ORR是43%(根据KEYNOTE-010试验,Keytruda单药的ORR是30%),同时副反应并没有显著增加。但是要注意ECHO-202开放标签,且未设置对照组,因此以上对比并不严谨。

  Source:KEYNOTE-010;NCT02178722;NCT01905657;RoySHerbst,TheLancet,2016;http://phx.corporate-ir.net/phoenix.zhtml?c=69764&p=irol-newsArticle&ID=2278620;https://www.keytruda.com/hcp/nsclc/second-line-monotherapy/

  在EpacadostateECHO-202中,Epacadostat+Keytruda还在头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)、尿路上皮癌(UC)、肾细胞癌(RCC)患者上进行了测试,展现了一定的效果。

  Source:http://phx.corporate-ir.net/phoenix.zhtml?c=69764&p=irol-newsArticle&ID=2278695

  03 Newlink的IDO抑制剂

  NewLink有两个IDO1抑制剂分子在临床阶段。其中之一为GDC-0919/NLG919(navoximod)。罗氏之前与NewLink达成协议,从后者购买GDC-0919授权,总交易为11.5亿美元,首期付款为1.5亿美元。由于一个较为失败的GDC-0919+Tecentriq2期临床试验针对多种肿瘤(ORR9%),罗氏于2017年6月8日宣布退出该合作,放弃GDC-0919的授权。

  NewLink另一个IDO1抑制剂为Indoximod,发展也不顺利。公司于2017年6月2日宣布,Indoximod+化疗治疗转移性乳腺癌的2期临床试验没有到达终点。Indoximod的与Keytruda联用治疗晚期黑色素瘤的2期临床试验NLG2103则相对成功,展现出一些两者联用的协同效应,ORR达到31%。

  2017年9月7日的AACR年会上,NewLink更新了indoximod与Keytruda联用的临床结果。其结果好于过去。有3个病人出现3级以上副作用。与单用Keytruda历史数据相比,其PFS与ORR均有所增强,安全上也没有牺牲(Keytruda单用疗效见上一节,非头对头对比)。目前NewLink已经在进行3期临床的准备。

  Source:http://investors.linkp.com/releasedetail.cfm?releaseid=1039462

  六、总结

  目前还缺乏随机对照实验,能够证明在人体上,IDO抑制剂能与PD-1/PD-L1产生协同效应,因此该领域仍然存在一定的研发失败风险。但就目前2期临床试验结果来看,IDO抑制剂+PD-1/PD-L1抑制剂的还是可能存在协同效应的。

  Newlink的GDC-0919以及Incyte的Epacadostat可以看出,不同的IDO抑制剂,效果可能相差较大。

  目前国内进度最快的是恒瑞,已申报中国临床试验。Incyte、BMS、NewLink则可能通过国际多中心进入中国市场。顺利的话3-5年会有IDO抑制剂+PD-1/PD-L1组合在中国上市。目前仍未进入临床的公司未来将在中国可能面临这几家公司的竞争。

  引用来源(除文中标注外):

  医药魔方微信;TaraC.Gangadhar,ASCO,2017

  Gangadhar,etal.ESMO2016.Abstract1110PD

  wikipedia

  IDO2 in Immunomodulation and Autoimmune Disease:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4238401/

  The Immune System Strikes Back:Cellular Immune Responses against Indoleamine 2,3-dioxygenase:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2734165/;BPSBioscience产品:http://www.bpsbioscience.com/images/Flyers/Immunotherapy_Flyer.pdf

  https://mp.weixin.qq.com/s/j2QgCMvz5mQR1EEVqPoV9whttp://www.nasdaq.com/article/newlink-astrazeneca-sign-immunooncology-clinical-collaboration-deal-20170925-00211

  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5430407/

  作者周正,凯泰资本投资经理,主要关注生物医药与医疗器械方向。

  周正先生本科与硕士均毕业于英国牛津大学工程系,研究生物医学工程方向。

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