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干货!抗体偶联药物(ADC)深度研究报告

  前言

  凯泰资本生物技术团队组建于2011年,专注于生物制药与精准医疗方面的早期投资,致力于发掘生物技术领域的产业化机会。目前主要关注生物大分子药物、化学小分子药物、跨膜多肽药物以及基因治疗、细胞治疗等领域具有创新力的研发型公司,致力于帮助创业团队实现产业化,用资本的力量推动医疗健康产业的发展,造福全球患者。

  凯泰资本作为研究型投资机构,对抗体偶联药物的行业与技术方面进行了分析介绍,并对ADC成功要素进行了分析:1、独家技术;2、优秀的研发团队;3、优选研发方向。欢迎各位投资界同行与生物制药从业人员交流指正。

  目录

  一、行业背景

  针对病症

  历史沿革

  基本原理介绍

  二、核心技术

  抗体部分

  (1)靶点选择

  (2)抗体选择

  (3)抗体修饰

  (4)抗体内吞

  连接物部分

  (1)连接物(Linker)选择

  (2)连接方式及DAR

  (3)新技术Abzena的ThioBridge

  毒素部分

  核心专利-连接物与毒素排序

  三、效果对比:Kadcyla对比Herceptin

  四、核心公司竞争情况

  1.领先公司

  (1)Seattle Genetics

  (2)ImmunoGen

  (3)Immunomedics

  2.规模较大公司

  (1)Abzena

  (2)Agensys

  (3)Celldex

  (4)Progenics Pharmaceuticals

  (5)Genmab

  (6)Sorrento旗下Concortis

  3.大型药企在ADC领域的布局

  (1)Abbvie及其旗下Stemcentrx

  (2)Roche旗下Genetech的情况

  (3)武田旗下TakedaOncology

  (4)辉瑞ADC产品Mylotarg

  (5)复星、药明、浙江医药与Ambrx

  (6)三生制药及三生国健

  (7)丽珠医药集团旗下丽珠单抗

  (8)江苏恒瑞医药

  (9)四川恒康旗下上海美雅珂生物

  (10)其他药企

  五、行业市场规模

  六、ADC成功要素分析

  独家技术

  优秀团队

  研发方向

  一、行业背景

  抗体偶联药物Antibody-drug Conjugate(ADC)是拥有强细胞毒性的化疗药物通过连接物与单抗偶联形成的,兼具小分子药物强大的杀伤力和纯单抗高度的靶向性,因而成为肿瘤靶向治疗的研究和发展热点。

  但是,ADC本身并非在各方面强于纯单抗。其疗效的显著提升是通过牺牲药品的均一性与稳定性实现的。现在比较成熟的两种偶联技术分别侧重均一性与稳定性,有一些新式偶联技术能够在两方面同时改善。

  1、针对病症

  ADC药物被用于癌症治疗,其针对病症由其中抗体所针对的靶点决定,能够对将该靶点高表达的肿瘤细胞进行针对性DNA破坏或抑制微管。由于

  其针对性很高,其可以使用化疗中不能使用或剂量不能提高的高毒性药物。ADC药物相对于化疗药的治疗安全窗口therapeutic window会更大,相对更加安全。

  下表为可供使用的各种靶点及其针对的癌症种类。其中,目前已经上市的两款药物中,Kadcyla使用HER2靶点,针对HER2阳性的肺癌;Adcetris使用CD30靶点,针对CD30阳性的霍奇金淋巴瘤HodgkinLymphoma(HL)与间变性大细胞淋巴瘤anaplastic large cell lymphoma(ALCL)。

  表:目前上市及临床ADC药物使用的靶点统计

  2、历史沿革

  ADC的概念最早始于德国医学家、诺贝尔奖得主Paul Erlich在1913年的Magic Bullet设想(指选择对付致病机体的化合物,始于对梅毒治疗方法的设想)。

  最早获FDA审批的ADC药物为辉瑞的Mylotarg,于2000年上市用于治疗急性髓细胞样白血病acute myeloid leukemia(AML),于2010年6月由于临床试验显示该药反而增加了死亡率(5.7%相对对比组的1.4%)而撤市。2017年7月,美国食品和药物管理局(FDA)肿瘤药物顾问委员会(ODAC)以6票赞成1票反对的结果认为来自III期临床研究ALFA-0701的数据证明了Mylotarg联合化疗用于治疗新诊CD33阳性急性髓性白血病(AML)具有有利的风险收益比。FDA顾问委员会的作用是向FDA提供关于药品审查方面的建议。FDA预计将在2017年9月作出是否批准Mylotarg的决定。由此可见,Mylotarg有很大可能重新被用于治疗AML。

  目前在市的ADC药物为2011年上市的武田和Seattle Genetics的Adcetris(CD30抗原)和2013年上市的罗氏旗下Genentech的kadcyla(HER2抗原)。

  表:ADC发展历程

  3、基本原理介绍

  ADC的靶向性来自其中抗体部分(antibody),毒性大部分来自小分子化药毒物部分(payload),抗体部分也可以带有毒性(ADCC与CDC)。抗体部分与化药部分通过连接物(linker)互相连接。抗体部分与肿瘤细胞表面的靶向抗原结合(binding)后,肿瘤细胞会将ADC内吞(endocytosis)。之后ADC药物会在溶酶体中分解(lysosomal degradation),释放出活性的化药毒物,破坏DNA或阻止肿瘤细胞分裂,起到杀死细胞的作用。理想化的连接物应该保持稳定所以不会导致靶外毒性(off-target toxicity),并且在细胞内高效释放毒物。

  表:ADC药物的作用机制

  ADC相对其他治疗方式主要有以下五种特点:

  (1)治疗效力强

  (2)肿瘤细胞特异度高,误杀率小

  (3)免疫原性(immunogenicity)弱,不容易产生抗药性

  (4)血清中循环时间长(短于单抗)

  (5)对非靶点细胞毒性弱

  二、核心技术

  下图为已经或曾经上市的全部3款ADC药物Mylotarg、Kadcyla与Adcetris的分子式。其中,黑色部分为抗体,蓝色部分为连接物,红色部分为毒素。

  1、抗体部分

  (1)靶点选择

  ADC选择的靶点都是与肿瘤相关的,并且与血液肿瘤相关的会比较多。其选择靶点的标准与其他单抗药类似,要求生物学机制清晰且存在未满足医疗需求。

  目前各靶点到达临床阶段的ADC药物请见第一章第1节。将各种靶点对应的临床2期以后的药物数量进行统计,可以得到下图。

  由此可知,CD22、CD30、CD33、HER2、Mesothelin、PSMA与TROP2这7个靶点目前进度较快或较为热门。由此可见其研究风险相对较小,但在目前政策逐渐放开的情况下fast-follow也存在竞争的风险。它们对应的病症如下表。

  (2)抗体选择

  ADC药物对抗体部分有以下3点要求:

  1、针对肿瘤细胞高表达(或变异)的受体

  2、在偶联后保留其本身性质

  3、最少的非对应靶点连接

  抗体分为人源抗体(Human IgGisotopes)、人源化抗体(Humanized IgGisotopes)和契合型抗体(Chimeric IgGisotopes)3类。人源抗体需要转基因小鼠或者噬菌体(phage),研发成本较高。契合型抗体亲和率较低,会影响免疫原性且造成副作用。相对来说人源化抗体更有优势。下图为各种各种抗体的特点。

  3类抗体在所有ADC临床及上市药物中以及在2期以后药物中所占比例如下图所示。由此可见,人源化抗体更受欢迎,这是由于其性价比高造成的。

  在ADC中,抗体在连接后能够保持其作为单抗时的特性,包括抗体依赖细胞毒性(ADCC)、补体依赖毒性(complement-dependent cytotoxicity)等,会导致ADC药物毒性的增强、肿瘤定位(tumorlocalization)精确度的减少及ADC的肿瘤细胞内吞效应。

  过去研发的单抗药能够用于ADC的研发,其好处是能够降低研发风险、ADCC效应增强疗效(微弱)及适应症人群可能更多(偶联后疗效显著更好,能够作为单抗使用复发治疗),坏处是面临专利问题。目前上市的两款ADC药物中,2013年的Kadcyla的使用抗体部分就是在1998年上市的Transtuzumab(Herceptin),并且Kadcyla目前作为Herceptin的复发疗法使用。Herceptin与Kadcyla均为Genentech研发的所以能够被使用,但目前Herceptin已经专利过期。

  1998年的Transtuzumab同时被目前临床1期药物SYD985与上市药物Kadcyla两种ADC药物使用,其他并无已知在研ADC使用现存抗体药物。这是由于在不知道生产工艺的情况下制造已知序列的抗体成本依旧较高,并且有市场占有的考虑。但是有一些ADC公司在接受单抗授权后研发(比如ADCTherapeutics)。而且,由于ADC必须被内吞才能够发挥作用,只有针对能够形成内吞效应的receptor的抗体才能够被使用。之后的本章第(4)节会对内吞情况做一些描述。

  (3)抗体修饰

  对于如Seattle Genetics之类领先的ADC公司来说,抗体还会被修饰以增强效果。ADC中抗体的修饰技术分为两类,其一是修饰可连接的位点,将一般抗体修改成THIOMAB来使ADC产品连接的毒素数目更加均匀,显著减少产品中混杂的次品比例。这种方法能够解决ADC生产中的核心问题。该技术详见本章第2部分末尾Cysteine chemistry。

  第二种主要为糖基化修饰,分以下几类。其中,去岩藻糖基化是十分有效的新技术,被Seattle Genetics与许多纯单抗研发商使用。

  1、低密度静置培养,提高半乳糖基化,增强CDC;

  2、去岩藻糖基化,增强与Fc-gamma-RIIIa的亲和力,增强ADCC;

  3、降低末端唾液酸化,增强ADCC;

  4、提高末端乙酰葡糖胺基化,增强ADCC;

  5、用甘露糖苷酶抑制剂处理CHO细胞,能提高甘露糖基化,去岩藻糖基化,显著提高ADCC,略微降低CDC;

  (4)抗体内吞

  并不是每种靶点都可以内吞,而且每种抗体-抗原配对的内吞效率都不一样。部分靶点能够直接导致对抗体的内吞,其他靶点有的可以通过对抗体的选择造成抗体与靶点之间的互相作用导致内吞。

  能够直接造成内吞效应的受体有以下几种:

  1、吸收物质用,如LDL receptor吸收LDL、Transferrin吸收铁。

  2、从细胞表面至核传到信号,这其中传导信号时需要合成特殊的信号复体complexe的激素较多。许多生长因子是这一类,如EGF刺激EDFR时。下图为EGFR被激活后内吞并运输至细胞核。

  抗体内吞时还存在内吞效率,是一种针对细胞外浓度的百分比,决定多少剂量最终能够产生效果。不仅是内吞效率,之后的各个步骤都有效率的问题,这些效率共同决定了药物的疗效(参考本章3节毒素部分第一张图)。内吞主要由靶点决定,但抗体也有一些影响。如CD20,一般不太内吞,但抗体选择好了也会较好内吞。

  内吞效率评价时需要用ADC药物的IC50体现。大部分靶点有内吞现象,但速率不同,而且内吞一下就回上来(early sorting)、lateendosome还是进入lysosome有区别。内吞由靶点与抗体结合的comfort change决定。一般使用ADCC效应的裸抗药要求内吞越少越好,但ADC要求内吞越多越深越好,两者选择抗体及靶点的标准不同。

  筛选有足够内吞性质的抗体的方法为使用endosomal trafficking的marker筛进lysosome的,或者使用用high content imagining。后者的问题是通量较低且没有true cell killing的数据。

  2、连接物部分

  连接物大致能够分成Linker与Attachment site两部分。Linker的特点为:

  -降解cleavable或者非降解non-cleavable

  -除在特定条件下释放药物外,平时性质稳定

  Attachmentsite(Linker与antibody的连接点)的特点为:

  -一般通过半胱氨酸残基cysteine residue(使用disulfide interchain bridge)或者赖氨酸残基lysine residue(使用epsilon-amino group)连接至抗体上

  -拥有不同的DAR与抗体连接位置(一般希望每个抗体连2-4个毒素)

  (1)连接物(Linker)选择

  连接物会极大影响ADC药物的药理动力性(释放模式)、治疗指数(TI,疗效毒性比)与疗效。理想化的连接物应该保持稳定所以不会导致靶外毒性(off-target toxicity),而且能在细胞内快速解体高效释放毒物。

  连接物分为可降解cleavable与不可降解non-cleavable两种。可降解连接物有二硫化物disulfides(含二硫键,在还原性胞内环境中被谷胱甘肽glutathione选择性降解,并且其空间位阻steric hindrance作用可限制ADCs在进入细胞之前的不成熟裂解)、腙hydrazone(含R1R2C=NNH,在溶酶体中的低PH值环境中降解)与多肽peptide(在溶酶体蛋白酶中降解)三种形式,不可降解连接物为硫醚thioethers(含R-S-R)。不可降解连接物的ADC中的抗体会在细胞中降解至氨基酸,生成的氨基酸-连接物-毒素会产生作用。可降解连接物ADC中的连接物会被降解,放出毒素,这会产生旁观者杀伤(bystander killing又称旁效应),攻击附近的癌症细胞。因此,使用可降解连接物对ADC在体内循环时的稳定性要求更高,但杀伤效果更好。旁效应还与毒素有关,中性毒素(如MMAE,介绍在本章第4部分)比带电荷毒素(如MMAF)强。

  (2)连接方式及DAR

  另一重点为抗体上连接的毒素的个数(Drug-antibody Ratio,DAR),决定了药品的均一性。个数过高会导致药理动力性不稳定、药物代谢速度增加、半衰期减少和全身毒性的增加。DAR由连接方式决定。目前上市药物使用的连接方式会产生许多含太大DAR的非均匀ADC药物,所以稳定地生产均匀药物较为重要。化学生产控制(CMC)对于ADC非常重要,需要特殊的设备来保证质量、稳定性与每批产品的连贯性。

  DAR受许多因素影响,但目前一般生产中会控制产量在3或4最大。这样会使产品中混杂的未连接的纯单抗杂质比例最小、保证了产品的循环时间接近纯单抗的循环时间、保持了ADC中单抗部分对靶点蛋白的吸附能力以及保证了ADC中连接的毒素足够有效。生产后的纯化工艺一般会将DAR<2或>4的药品除去。Seattle Genetics在国内的专利中有关于纯化时挑选DAR的技术。

  下图为不同连接方式产生的产品中的纯度。图a连接在了lysine上,抗体上80个lysine中有大约30个可供连接,因此成品不太均匀。图b连接在了cysteine上,只有4个interchain disulfide bridge,可连8个毒素,更加均匀(双硫键要么不断,断了就要两边各连一个毒素)。图c是将抗体上的的cysteine数量修改后的结果,这种抗体称为THIOMAB。其他还有cross-link技术,能够将DAR=2~4的比例升为94%(见本章第(3)节)。

  谷胱氨酸cystein连接是目前最常用的连接方法,将连接物-毒素连在抗体断去的二硫键上,能够较好地控制每个抗体上连接的数量。二硫键的断去会降低抗体的稳定性,同时cysteine连接使用的malemaid连接方法不稳定,造成其稳定性小于lysine。下图为Seattle Genetics中某专利的配图。之后的纯化将筛选出DAR=2~4的抗体。

  (3)新技术Abzena的ThioBridge

  除传统的lysine、cysteine外还有新的Thiomab与Thiobridge技术。前三者的优劣对比如下。

  ThioBridge(Cros-Link)的原理如下。除Abzena旗下Polytherics的ThioBridge外,Sorrento旗下Concortis也有类似技术(见第四章2节)。

  其拥有更强的均一性。其与cysteine连接的药物对比如下。

  同时其稳定性也更强,血清中7日后成分改变如下。

  3、毒素部分

  下图为ADC药物作用时的效率演示。由于ADC药物产生作用的步骤较多,如果每步效率为50%,则最终仅有1.56%的dose起作用。因此,ADC药物对每个分子连接的毒素效力有很高的要求。目前ADC使用的毒素效力为早期的100至1000倍。

  一般要求毒素毒性足够强,达到单独使用使IC50<1nmol。但目前Seattle Genetics/ImmunoMedics研发的新ADC药物IMMU-132(靶点Trop-2)使用了SN-38毒素(伊立替康的活性物),毒性较低,好处是能够满连抗体(DAR=7~8),Therapeutic Index会加强。坏处是毒素连接过多会导致稳定性进一步减弱。

  ADC对连接的毒素的其他要求包括:

  1、足够的水溶性及血清中的稳定性,因为ADC可能在体内循环数日;

  2、必须有能够用来与Linker偶联的官能团;

  3、必须对溶酶体的酶降解反应不敏感;

  4、减少聚合效应(亲脂物质易于发生)并改变ADC与pGp(permeability glycoprotein,药物外排泵,易与亲脂结合)的互相作用,后者是肿瘤细胞的多向性抗药(MDR)的主要成因。此外,对于cleavable linker ADC,旁效应要毒素杀死靶细胞后再出入细胞膜杀死周边细胞,需要毒素有一定脂水分配系数(LogP)及正/中性电荷。

  ADC药物使用的毒素的共同点为极高的毒性和很小的选择性,这使它们难以单独作为小分子药物使用。这些毒素过去往往作为化药进行研究过,但是由于TI太小及后期浮现的毒性(late emerging toxicity)而放弃。其大致分为两类,一类靶向微管蛋白,抑制微管力学,包括maytansinoids和dolastatin。另一类靶向DNA凹槽(minor groove),之后破坏DNA双螺旋,包括duocarmycins和calicheamicins。

  下表为目前正在FDA临床1、2期以上的各种ADC药物中使用的毒素。由此可见,DM1、DM5与MMAE这三种种毒素更受欢迎,研究风险更小。

  4、核心专利-连接物与毒素排序

  ADC药物的抗体种类(大分子部分)是无限的,连接物、连接方式及毒素的种类(小分子部分)是有限的。作为核心要素,连接物-毒素化合物已经被药企申请了专利。目前FDA临床的各种Linker-drug组合均可归入以下几种:

  A)vc-MMAE

  B)mc-MMAF

  C)mc-va-PBD

  D)mcc-triazole spacer-PEG7-x-lysine-PABC-SN-38

  E)mcc-hydrazone linked-doxorubicin

  F)Novel Cysteine Cross-Linkers

  G)MCC-DM1与SPDB-DM4

  H)AcBut-N-Ac-γ-calicheamicin

  由于篇幅有限,无法在本文中对每种连接物-毒素组合进行详细的描述分析。有兴趣的读者可以阅读这篇论文,其中对每种的结构、特点、开发者及使用的药物有详尽的分析-Nareshkumar Jain&Sean W. Smith&Sanjeevani Ghone&Bruce Tomczuk:Current ADC Linker Chemistry

  下表为不同不同linker-drug组合方式被临床ADC选择的数量。由此可见,peptide方式是主流。Peptide能够被蛋白酶分解,进入细胞后起作用较快,杀死细胞后还能够对周围细胞进行杀伤。Peptide连接auristatin与cysteine被较为广泛地使用。

  三、效果对比

  靶向药物在目前的抗癌疗法中最为先进且相当成熟,其他传统疗法(包括化疗、放疗)及理疗均无法挑战靶向疗法的地位。目前靶向疗法中较为成熟且有效的除ADC外主要有以下几种:

  1)纯单抗

  2)融合蛋白

  3)双功能抗体

  4)免疫检查抑制剂

  5)小分子靶向药物,如替尼类药物等

  6)Nanobody

  7)抗体偶联蛋白毒素

  8)抗体偶联放射性核素

  为了对比ADC药物的效果,Kadcyla被与其使用的抗体Herceptin进行了效力与安全性的对比。

  Kadcyla对比Herceptin

  Herceptin是针对乳腺癌销量最大的药物,属于罗氏,其靶点与Kadcyla一样均为HER2,且Kadcyla使用的抗体就是Herceptin的trastuzumab。因此,两者可以方便地进行对比。

  Herceptin审批通过于1998年,2015年销量为67.99亿美元,全球药品销量第6,价格在2万以上,被大量国内地区纳入医保。

  Kadcyla推出于2013年,销量持续增长,2016年为8.34亿美元。Kadcyla需要在使用赫赛丁(或仿制药)trastuzumab与紫杉醇taxane后使用。Kadcyla的销售在推出后一直呈现高速增长状态,如下图:

  两者的疗效、安全性及PK性质对比如下表所示。需要注意的是两者的临床条件不一样,Kadcyla的临床病人均为已经接受过Herceptin与taxane治疗而复发的,而Herceptin是作为一线疗法进行临床试验的;Kadcyla是单独使用的,而Herceptin是与化疗药氟化嘧啶及铂化物共同使用的。由下表可见,偶联极大加强了原本单抗的疗效,使病人的生存期几乎翻倍。

  四、核心公司竞争情况

  1、领先公司

  ADC领域成功公司主要为Seattle Genetics、ImmunoGen、Immunomedics与Roche旗下Genentech四家。四家公司有大量互相技术授权与合作开发。

  作为行业领先公司,其核心团队的构成有一定特点。由于篇幅有限,本篇中不会展开,感兴趣的读者可以去相应公司的官网查看。在最后一章中会对团队情况做个总结。

  (1)SeattleGenetics

  Seattle Genetics是一家纳斯达克上市企业。作为ADC第一个开发出上市药物Adcetris的公司,Seattle Genetics一直只专注于ADC药物领域,在ADC技术上一直处于领先地位。目前Seattle Genetics拥有临床期ADC药物10个,并与Celldex、GeneTech、Abbvie、Progenics、Astellas、Bayer、GSK与Genmab合作,或授权或合作开发了14款ADC药物。

  除开发药物外,Seattle Genetics还进行ADC新毒素、连接物、抗体、抗体改造技术研发及新靶点的尝试。在毒素上,Seattle Genetics在尝试多种新auristatin及其他类别的药物;在连接物上,Seattle Genetics的方向为开发在血中更稳定在细胞中释放毒素更有效的系统;在抗体开发及新靶点尝试上,Seattle Genetics自己开发针对新靶点的药物并从学术团体及生物医药公司引进技术目前正与Agensys及OxfordBiotherapeutics合作;在抗体修饰技术研究方面,Seattle Genetics进行抗体人源化、抗体去岩藻糖基化(增强ADCC)及改变抗体连接linker的位点的类型及数目(THIOMAB),能够改善偶联ADC时的效率及繁琐程度。

  SeattleGenetics成立于1998年,总部位于西雅图,2001年Nasdaq上市,有800名成员。其唯一产品Adcetris在65个国家销售,其中美国加拿大的商业化权利归SeattleGenetics,其他国家归武田。除日本的发展花费由武田支付外,其他国家的花费由两公司平摊。

  (2)ImmunoGen

  ImmunuoGen是纳斯达克上市企业。ImmunoGen的技术被用于Roche/Genetech的Kadcyla的研发上。其技术授权给了安进、Genetech/Roche、礼来、诺华、萨诺菲和武田。由ImmunoGen或授权技术的主要ADC临床药物有以下一些(部分临床1期药物不算)。

  (3)Immunomedics

  ImmunoMedics是纳斯达克上市企业,负责抗体类药品,拥有商品一种在欧洲上市的放射性抗体用于癌症检测。其向Seattle Genetics授权了IMMU-132,Seattle Genetics将在3年内逐渐拥有ImmunoMedics9.99%的股权。其产品管线如下。

  2、规模较大公司

  (1)Abzena

  其前身为2001帝国理工与UCL共同成立的ADC研发公司Polytherics,后来不断与其他公司合并后于2014年以Abzena的名字在伦敦上市。其拥有独门的ThioBridge技术,能够同时增加ADC药物的均一性与稳定性。其目前还有CMO与CRO业务。

  Abzena在抗体人源化与去免疫性领域也有独到技术。目前有12个产品用了Abzena的人源化技术,Anzena能够从中获得授权费、里程碑费用及忠诚度。其管线如下:

  (2)Agensys

  专注纯单抗与ADC,拥有4个临床ADC。投资机会小,其母公司Astellas Pharma是日本公司,还是三菱财团MUFJ的成员。其ADC产品管线如下:

  (3)Celldex

  抗体药开发公司,纳斯达克上市企业。其ADC临床2期产品Glembatumumab vedotin为GDNMB靶点,全人源抗体,Val-Cit连接,MMAE毒素。其管线及药效如下:

  公司还有一款临床1期ADC产品CDX-014,靶点为T细胞免疫球蛋白粘蛋白-1(TIM-1),其在肾癌及卵巢癌中过表达。其使用Seattle Genetics的MMAE技术。

  (4)Progenics Pharmaceuticals

  纳斯达克上市公司,研发癌症新药及靶点技术,重点关注PSMA靶点相关的治疗与诊断领域。其1个ADC药物PSMAADC2301完成了临床2期。其靶点是PSMA,针对症是前列腺癌。

  (5)Genmab

  成立于1999年的纳斯达克上市公司,负责抗体药研发,拥有两个纯单抗药物。其在ADC领域的产品管线如下。

  (6)Sorrento旗下Concortis

  SorrentoTherapeutics是纳斯达克上市公司,其于2013年以11.3m美元完成了对ADC研发公司Concortis Biosystems的并购。两者合并后拥有偶联技术C-Lock(一种Crosslink技术)与K-Lock(不需抗体修饰就能够选择连接点的偶联方法)以及全人源化抗体库G-MAB。

  Concortis的ADC产品线如下。其HER2的ADC产品ZV203在2017年Q1进入临床。

  3、大型药企在ADC领域的布局

  (1)Abbvie及其旗下Stemcentrx

  Stemcentrx成立于2008年,拥有研发与生产能力。其产品针对导致癌症转移的Cancer Stem Cells,具体方法是针对StemCell上其自行发现的靶点DLL3、PTK7与EFNA4。2016年4月28日Abbvie宣布并购Stemcentrx,总花费10.2bn美元(包括未来里程碑时给原股东花费)。

  Stemcentrx的临床产品管线如下,均为ADC。

  Abbvie的产品管线中除了Stemcentrx的产品,还拥有以下临床ADC。其产品按顺序针对靶点LRRC15、EGFR、cMET、CS1与EGFR。

  (2)Roche旗下Genetech的情况

  Genetech是重组DNA领域的先驱与领导者,由创投人Robert A.Swanson与生物化学家Herbert Boyer成立,2009年由罗氏以468亿美元收购。拥有美罗华、赫赛丁、索雷尔、阿瓦斯丁等畅销药物。拥有临床期ADC药物9个。其ADC产品管线如下:

  基因泰克的发展历史如下:

  (3)武田旗下Takeda Oncology

  原名Millennium Pharmaceuticals,位于马萨诸塞州,成立于1993年,后渐渐被武田收购并更名。在ADC领域,其除拥有Adcetris的美加外商业化权利外,其ADC药物管线如下:

  (4)辉瑞ADC产品Mylotarg

  Mylotarg最初于2000年通过FDA的加速审评程序获批,作为一种单药疗法用于已经历首次复发并且年龄在60岁及以上的CD33阳性AML患者。在2010年,由于该药在一项验证性III期临床研究(SWOG S0106)种未表现出临床获益,同时该药治疗组因治疗相关毒性导致的死亡率显著升高,辉瑞自愿将Mylotarg撤出市场。目前,Mylotarg已在日本上市,用于被认为不适合其他细胞毒化疗的复发性或难治性CD33阳性AML患者。

  在将Mylotarg撤市之后,辉瑞联合法国急性白血病协会(Acute Leukemia French Association,ALFA)开展了一项代号为ALFA-0701的III期、开放标签研究,招募了278例50~70岁新确诊AML患者,给予化疗药物(柔红霉素+阿糖胞苷)±更低剂量Mylotarg(3mg/m2)的联合治疗方案,期望在降低毒性的同时通过提高Mylotarg给药频次实现较大的累积剂量。

  结果显示,在第3年时,联合用药组的无事件生存期(EFS)得到显著改善;联合用药组在第2年时有总生存期获益,但第3年时的总生存期的改善不明显。在安全性方面,联合用药组虽然会发生顽固性血小板减少症,但并未引起死亡率明显增加。详细结果曾发布于ASH2011年会。

  近日宣布,美国食品和药物管理局(FDA)肿瘤药物顾问委员会(ODAC)以6票赞成1票反对的结果认为来自III期临床研究ALFA-0701的数据证明了靶向抗癌药Mylotarg(gemtuzumab ozogamicin)联合化疗用于治疗新诊CD33阳性急性髓性白血病(AML)具有有利的风险收益比。尽管ODAC已讨论了Mylotarg用于新诊CD33阳性AML,但辉瑞目前正在寻求美国FDA批准Mylotarg用于2个适应症:(1)联合标准化疗,用于既往未接受治疗(初治)CD33阳性AML患者;(2)作为一种单药疗法用于已经历首次复发且年龄在60岁及以上同时被认为不适合其他细胞毒化疗方案的CD33阳性AML患者。

  (5)复星、药明、浙江医药与Ambrx

  2015年5月,由上海复星医药集团、厚朴投资、光大控股医疗健康基金以及药明康德组成的联盟宣布与美国Ambrx公司签订协议,根据协议上述机构将对Ambrx公司展开联合收购。在得到相关监管部门的批准且成交条件许可后,该交易预计将在2015年第二季度完成。

  2016年8月,Ambrx宣布完成4500万美元E轮融资,本轮融资由Apricot Capital和Northeast Securities Prosperity Healthcare Fund共同领投,中国国药集团资本管理有限公司、人福医药集团股份公司及现有投资者上海复星医药、厚朴基金(HOPUInvestments)和光大控股参投。

  Ambrx拥有1个与浙江医药一起开发的临床ADC药物ARX778。Ambrx的定点偶联技术通过引入非天然氨基酸实现(non-native amino acid),技术源自Scripps研究所首席执行官Peter GSchultz教授。Ambrx的现任高管CEO乔铁成、CSO Feng Tian博士、CMO黑永疆博士均为华人。

  Ambrx的或Ambrx授权的ADC产品线如下。其中,ARX-788的中国区商业权利归浙江医药所有。

  (6)三生制药及三生国健

  2015年10月12日,三生制药公告,与韩国生物制药公司Alteogen Inc达成独家特许交易。协议包括开发、制造及销售ALT-P7。ALT-P7是靶向HER2的ADC,基于ALT-P7基于Alteogen专有的NexMab抗体药物复合体技术开发。

  三生制药2015年业绩回顾报告显示,三生国健有一款曲妥珠单抗-美登素偶联物于2016年底计划递交临床试验申请。目前在CDE系统未查询到。

  (7)丽珠医药集团旗下丽珠单抗

  注册于2010年7月,股东为丽珠医药集团与健康元药业集团,专注于抗体药物的研发、中试和产业化。其TNF-alpha单抗已进入临床2期,其他有两个产品正IND。公司正在研制、临床的抗体新药达7个。其于2014年与美国Epirus公司签署战略协议,联合全球开发5个生物仿制药;于2016年携手美国Abcyte公司,开发以多功能抗体为核心的个体化细胞治疗平台

  2016年4月18日,其与烟台迈百瑞国际生物医药有限公司(CMO与CRO公司)启动战略合作,迈百瑞将为丽珠单抗提供HER2靶点的ADC从候选药物分子筛选到新药临床试验申报(IND)全过程的研发及生产服务,其中包括小分子毒素和连接子GMP制备、ADC原液和制剂制备的工艺开发、放大和GMP生产等。

  其已建成最新符合FDA、EMEA、CFDA的cGMP生物药生产车间,约1.7万㎡,固定资产已投入2亿,包括1500L不锈钢细胞反应器、500L抛弃式细胞反应器,可满足27kg抗体蛋白的年生产能力。

  (8)江苏恒瑞医药

  其是主板上市公司,旗下SHR-A1201目前处于临床申请在审状态,应为Kadcyla的类似药,按2类申报,2016年9月获批临床。此外,恒瑞还开发了新毒素SHR153024,恒瑞称其具有更广的安全窗口,比MMAF高64倍。应用该技术平台的至少有3个新的ADC在研药物。

  (9)四川恒康旗下上海美雅珂生物

  上海美雅珂生物技术有限责任公司为中美合资创办,成立于2014年初,是上市公司四川恒康集团公司的子公司,选址在张江高科技园区,目前建有一千平米的办公区和洁净实验区。公司无官网。

  美雅珂生物的ADC药物MRG003于今年8月递交IND申请,应该是前期兄弟公司津曼特生物(四川恒康子公司)的EGFR单抗加上小分子药物CPT-11。

  公司核心管理团队成员均来自于美国GSK,Seattle Genetic等著名跨国生物制药企业,致力于ADC的研发,临床研究及产业化。

  (10)其他药企

  五、行业市场规模

  每个ADC药物的市场应该按照其靶点与针对症分别分析。在市场方面可以将其分别与对于的纯单抗同等看待。

  已上市的ADC药物适应症正在不断地被认可销售收入快速增加。未来10年预计将有7-10个ADC新药上市,2024年ADC市场将达到100亿美元。

  Adcetris目前在全球47个国家销售,2015年全球销售额达到4.8亿美金,随着适应症的不断扩张和市场推广,预计到2025年可突破10亿美金销售额。Adcetris全球销售情况及预测如下图(单位:十亿美金)

  Kadcyla在2013年上市,2014年销售额即达到5.86亿美金,预计2017年可突破10亿美金销售额,到2025年,达到26亿美元,销售前景广阔。其全球销售情况及预测如下图。(单位:十亿美金)

  六、ADC成功要素分析

  凯泰资本生物技术团队认为成功的ADC公司有以下特点:

  1、独家技术:拥有独家技术,其可以是连接点技术(lysine、cysteine、cross-link、thiomab等)、连接物-毒素组合、新靶点(如DLL3)、非天然氨基酸剪辑技术等。最好在生产的均一性(DAR分布)与血清中稳定性中存在优势。

  2、优秀团队:拥有优秀的研发团队,核心人员包括化学、抗体发现、肿瘤生物学与CMC四方面。

  3、研发方向:研发方向方面,最好选择无有效药物的针对症的新靶点,或者热门单抗药的二线药物进行研究,并且靶点的生物学机制清晰。

  参考资料:

  http://www.clinicaltrials.gov/

  http://www.chinadrugtrials.org.cn/

  http://www.scripps.edu/baran/images/grpmtgpdf/Sella_May_14.pdf/

  http://medhum.med.nyu.edu/view/10059/

  https://en.wikipedia.org/wiki/Gemtuzumab_ozogamicin/

  http://www.sohu.com/a/157632636_119995/

  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4596905/

  http://www.abzena.com/development-services/bioconjugation/antibody-drug-conjugation/thiobridge-conjguation-technology/

  Seattle Genetics,ImmunoGen,Immunomedics,Abzena,Agensys,Celldex,Progenics,Genmab,Sorrento,Abbvie,Genentech,丽珠单抗等公司官方网站

  EMA-Assessment Report for Herceptin

  EMA-Assessment Report for Kadcyla

  Nareshkumar Jain,Sean W.Smith,Sanjeevani Ghone and Bruce Tomczuk:Current ADC Linker Chemistry

  Nikolaos Diamantis and Udai Banerji:Antibody-drug conjugates—an emerging class of cancer treatment

  Beverly A.Teicher and RaviV.J.Chari:Antibody conjugate therapeutics:challenges and potential

  KyojiTsuchikama and Zhiqiang An:Antibody-drug conjugates:recent advances in conjugation and linker chemistries

  衣常红 、高春芳:IgG糖基化修饰及其意义研究进展

  Alain Beck1,Liliane Goetsch1,Charles Dumontet2–4 and Nathalie Corvaïa:Strategies and challenges for the next generation of antibody–drug conjugates

  Polymetrics ppt

  医药魔方-销售数据

  Seattle Genetics 2015;Takeda 2015;visiongain 2015;Roche 2015,汤森路透报告

  诸行无常

  诸法无我

  本文作者:周正

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